子宫内膜腺体不典型增生先于子宫浆液性乳头状癌的出现

摘要：子宫内膜腺体不典型增生(EmGD)是一个新的概念体系，它通常与浆液性子宫内膜上皮内癌和子宫内膜浆液性乳头状癌(UPSC)有特定的联系.有人建议将子宫内膜腺体不典型增生看作UPSC的一种真正的癌前病变，根据我们最近的研究显示两者在形态学和分子水平有关联。本研究应用回顾性研究方式，通过观察它们的临床病理特征，以检测是否EmGD出现在UPSC发展之前，并界定从EmGD的出现到充分发展为UPSC的时期。250例UPSC 和258例良性病例被用于本次研究。为了鉴定是否EmGD 出现在UPSC 之前，我们重新观察了所有可得到的子宫切除前3个月或更早的子宫内膜活检标本。这包括来自UPSC的27例活检标本和29例良性对照组的标本。那些在子宫内膜形态学上异常，与原来活检时的诊断一致且符合EmGD的病例，将被记录下来。在所有子宫切除前的内膜活检标本中，我们在形态学上确诊为EmGD的共10例；包括27例UPSC组中的9例（33%）,29例良性对照组中的1例。除1例来自UPSC组未进行检测和1例来自良性对照组的得分为0分外，10例形态学上诊断为EmGD的病例均显示p53染色的高得分（5分）。

所有EmGD病例均表现为高MIB-1指数，但形态上表现为良性的病例则为低的MIB-1指数。本研究的主要目的是回顾性地研究这些确诊为EmGD的病例。从确诊为EmGD到出现子宫内膜上皮内浆液性癌或完全发展为UPSC的时间为16到98个月，平均为33个月。我们得出结论，EmGD的出现早于UPSC的发生。这一发现支持了我们最近提出的UPSC发展模型建议，这一模型认为EmGD很可能是UPSC的癌前病变。更深入的研究需要集中探讨其分子及细胞学机制、可逆性和UPSC发展的危害和EmGD的临床处理。

关键词：子宫内膜腺体不典型增生(EmGD)     子宫内膜上皮内浆液性癌   子宫内膜浆液性乳头状癌   子宫内膜癌前病变

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图1  病例1是子宫切除前16个月的子宫内膜活检标本。在不明显的子宫内膜息肉一侧表面有局灶性的EmGD区域（A图，箭头所指）；高倍镜下可更清楚地见到EmGD细胞轻到中度异型性（A图右上角）。p53免疫组化染色（B图及其放大图像）突出显示了EmGD细胞，EmGD得分7分（百分率2分，强度3分，异质性2分）。图1A中其余子宫内膜息肉中的腺体显示p53阴性。随后的子宫切除标本显示子宫的浆液性EIC。这张浆液性EIC的图片显示了从EmGD区域（C图，腺体上半部分）到浆液性EIC区域（C图，腺体下半部分）的过渡。（放大倍数，A,B为×40，C为×200）。

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图2. 病例2为子宫内膜息肉中内膜不典型增生的腺体，取自子宫切除前17个月的子宫内膜活检标本。图2A为活检标本的HE染色，显示了EmGD区域。尽管特征性的EmGD细胞较少(小长方形框中)，但在高倍镜下可以清楚地观察到（图2A右上角）。图2B显示了p53的阳性染色，得分为6分。这是一个在EmGD病变中相对典型的p53样式图。随后的子宫切除标本分别显示了UPSC（C图）和卵巢的透明细胞和浆液性癌（D图)（放大倍数：A和B为×200，C和D为×100）。

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图3. 病例3为萎缩的子宫内膜表面不典型增生的腺体。子宫内膜活检标本显示萎缩的子宫内膜部分剥离。萎缩的子宫内膜有两处EmGD病灶，其中一处在表面（A图箭头所指），另一处为2个小的乳头状小叶（图3A的中央）。在C图（图3A的箭头处放大）和高倍镜视野（图3A的右下角）可以分别更清楚地观察到这两处EmGD病灶，其细胞有轻到中度的异型性。表面的EmGD病灶p53免疫组化染色得分为6分（D图）。遗憾的是乳头状病灶区域的p53染色切片丢失了。图3B为子宫切除标本中的癌肉瘤标本，发生在子宫内膜活检后98个月。癌的成分为浆液性的恶性细胞，而肉瘤成分为同源型。高倍镜下可以见到有丝分裂。（图3B右上角）（放大倍数，A和B为×100，C和D为×200）

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 图4 病例4为子宫切除前21个月的子宫内膜活检标本。图4A显示了EmGD病损的几个聚集区域，它们有细胞学上的异型性，核的多型性为轻到中度。主要为核大，染色质增多。随后的p53染色阳性得分为5分（图B）. 染色的强度于核异型性的程度有关，通常细胞的染色越深，核的异型性越明显。其余的子宫内膜细胞p53染色为阴性。A 20％的MIB-1标记指数集中在EmGD，此图未出示。（放大倍数，×200）

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图5 病例5为子宫切除前16个月内膜活检的EmGD病变标本。切片显示了些许子宫内膜息肉的碎片（图A）。其中一个小的子宫内膜碎片（A图箭头处）显示有异型性细胞，这些细胞有大量的嗜伊红的胞浆（图5C为放大图像）。此子宫内膜碎片中细胞核的异型程度不及浆液性EIC，但达到了EmGD的诊断标准。随后的p53染色显示异型性细胞的阳性得分为6分（图B和D）。根据分阶段切片，此病人为浆液性EIC伴有子宫外浆液性癌，这里没有出示。（放大倍数，A和B为×40，C和D为×400）

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图6 病例6为子宫切除前26个月的子宫内膜腺体不典型增生的内膜活检标本。病变区域为图6A的箭头所指处，并进一步放大，如图6B。在这一区域有2个分离的病灶（图6B的圆圈和箭头处），进一步高倍镜观察这两处病变（图6C为圆圈处，图6D为箭头处）。箭头所指的EmGD病变处p53核染色的阳性得分为7分（E图）。F图显示了子宫内膜活检标本中35% MIB-1染色指数。子宫切除标本的情况没有出示。（放大倍数，A和F为×40，B为×100，C,D和E为×200）

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图7 病例7为子宫内膜息肉中不典型增生的腺体标本，于子宫切除前50个月进行的内膜活检。图7A为HE染色，显示几个有轻度异型性的子宫内膜腺体，它们尚不具备恶性的特征。萎缩的良性子宫内膜腺体同时存在（箭头处）。相对染色深的区域为子宫内膜息肉，此处p53染色阳性得分为6分（图7B）。子宫内膜息肉表面的异型性内膜腺体上皮细胞p53染色有类似的结果，此处没有出示。（放大倍数，×100）

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图8 病例8为子宫切除前29个月子宫内膜疏松的碎片状组织中的EmGD病变标本。从HE染色切片来看，有2个小的子宫内膜碎片存在异型性细胞，它们有大量的嗜伊红染色的胞浆。细胞核的异型性包括细胞核增大，染色质增多，核的位置异常，这些都与图4、5、6中EmGD病变的情况一致。形态学上，细胞核的异型性程度是与EmGD的诊断标准相匹配的。此处没有相应的p53 和MIB-1染色是因为进一步切片时目标区域缺失。在良性的子宫内膜息肉中没有发现明显的EmGD病变（图片没有显示）。现有切片中没有发现子宫内膜的破坏性变化。（放大倍数，×100）

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图9 病例9为子宫切除前24个月的内膜活检标本。图9A为HE染色图片，显示了子宫内膜息肉中成簇的EmGD腺体。这些EmGD腺体表现为轻到中度的细胞核的异型性，并伴有腺腔中局部微小乳头形成和单个的异型性上皮细胞。高倍镜下，核仁不易见。细胞学上，明显的恶性细胞不可见。因此，此病例细胞核异型性的程度达不到浆液性EIC的水平。图9B显示，p53染色阳性得分为5分（百分率2分，强度2分，异质性1分）。图A中左上角萎缩的子宫内膜腺体显示p53阴性。MIB-1染色为35%的标记指数，此处没有出示。（放大倍数，×200）

 谢谢abin和zhjjwf ！

今天才发现这个宝贝啊！太精彩了，简直就是一堂子宫内膜浆液性乳头状癌的专题讲座，要细细拜读！