最近看很多朋友在肺肿瘤分类中对鳞癌、腺癌等分类有很多不同看法，仁者见仁，智者见智，现将关于2011版肺腺癌分类标准的部分文献内容发帖如下：

（2011年周晓军老师发表在临床与实验病理学杂志）

浸润前病变

       不典型腺瘤样增生

       原位腺癌（ <3cm以前的细支气管肺泡癌）

          非黏液性
                 黏液性
                 黏液辕 非黏液混合性
             微浸润性腺癌（<3cm贴壁为主型肿瘤，浸润灶<5mm）
                 非黏液性
                 黏液性
                 黏液/非黏液混合性

浸润性腺癌
              贴壁为主型（以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶>5mm ）
              腺泡为主型
              乳头为主型 

       微乳头为主型

       实性为主型伴黏液产生

浸润性腺癌变型
              浸润性黏液腺癌（以前的黏液性细支气 管肺泡癌）
              胶样型
              胎儿型（低度和高度）
              肠型

1.1 废除“细支气管肺泡癌”2004年版WHO肺癌分类对细支气管肺泡癌的诊断标准做了严格的规定：BAC是指肿瘤细胞沿肺泡呈贴壁样生长，无间质、脉管或胸膜浸润，组织学分为黏液型和非黏液型。但多种腺癌类型都可以出现BAC特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌以及广泛播散的高分期腺癌，黏液型BAC几乎全部是浸润性腺癌，这些低度和高度恶性的腺癌都可能被诊断为“BAC”。“BAC”的宽泛使用给临床和科研造成极大的混乱，因此新分类废除这一术语。

1.2 废除“混合型浸润性腺癌” 按照2004年WHO分类标准，高达95%的浸润性腺癌归类为混合型浸润性腺癌。由于混合的成分和量的不同，混合型浸润性腺癌的 生物学行为和预后也有很大差别，如贴壁样生长为主型腺癌预后较好，而实体为主型和微乳头为主型腺癌预后较差。另外，临床治疗方案也不相同，腺泡和乳头为主型腺癌往往伴有EGFR基因突变，接TKIs治疗的可能性更高；而黏液性腺癌往往伴有K-ras基因突变，具有原发TKIs抵抗性。因此，新分类废除了混合型浸润性腺癌，将其细分为不同亚型。

1.3 废除“透明细胞腺癌”、“印戒细胞腺癌”和“ 黏液性囊腺癌”2004年WHO分类将具有明显透明细胞和印戒细胞特征的腺癌分别称为透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌，新分类认为这些细胞学特征只是某种类型腺癌的表现形式，因此分别归类为其他类型的腺癌。另外，新分类不在使用“ 黏液性囊腺癌”这一诊断术语，将其视为胶样癌囊性变的一种表现，新分类强调：当这类罕见肿瘤诊断为胶样癌时要注明类似与过去分类的黏液性囊腺癌。

2 肺腺癌分层的新分类

2.1 原位腺癌的概念及将不典型腺瘤样增生和原位腺癌归类为浸润前病变 新分类中不典型腺瘤样增生（AAH）的诊断与2004年WHO分类标准相同。AAH是指肺内小的（<0.5cm）、局限性、Ⅱ型肺泡细胞和（或）Clara细胞增生性病变。增生细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉样，有轻原 中度异型性，核内包涵体常见，细胞间常有空隙、沿肺泡壁生长，有时累及呼吸 性细支气管壁。AAH可以表现为富于细胞和异型性，此时形态学鉴
别AAH和原位腺癌非常困难，而细胞学方法几乎无法将二者鉴别。有学者将AAH进一步分为低级别和高级别，但新分类不推荐将AAH再分级。

新分类定义原位腺癌（AIS）为一类局限的、小的（<3mm）腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞聚集。AIS分为非黏液性、黏液性和黏液辕 非黏液混合性三
类，但实际上几乎所有的AIS都是由陨陨Ⅱ肺泡细胞和（或）Clara细胞组成的非黏液性癌。目前认为将非黏液性AIS分成Ⅱ型肺泡细胞型和Clara细胞型并无临床意义，因此新分类不再推荐使用。黏液性AIS罕见，由高柱状细胞组成，胞质充满黏液，有时像杯状细胞，细胞核位于基底部 ，异型性不明显。AIS特别是非黏液性AIS 间质经常因硬化而增宽。符合AIS诊断标准的肿瘤相当于2004年宰WHO分类中的
BAC，AIS全部切除后预后很好，5年无病生存率达100%。

2.2 微浸润性腺癌的诊断标准 新分类对微浸润性腺癌(MIA)的标准做了明确规定,MIA是指一类小的（<3cm）、局限性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大径≤5mm。如果存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加计算。酝 陨粤 可用于诊断多发性
病变，条件是这些病变被认为全部是原发癌而不是肺内转移灶。MIA浸润成分的判断指标有：（1）出现贴壁生长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型；（2）癌细胞浸润肌纤维母细胞间质。如果肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜；或出现肿瘤性坏死，则不诊断MIA ，而直接诊断浸润性腺癌。MIA通常为非黏液性，黏液性 MIA罕见，目前对其认识很有限，Yoshizawa等报道514例Ⅰ期肺腺癌资料中8例MIA中仅1例为黏液性MIA混合少量非黏液成分，表明黏液性MIA确实存在。MIA手术切除后预后很好，5年无瘤生存率几乎达100%。

2.3 浸润性腺癌类型的变化 新分类的亮点之一就是将1999/2004年WHO分类中“混合型腺癌”进行细化分类，凸现出组织学亚型与分子和临床特征的一些新的相关性。新分类使用“5%递增”这一半定量方法记录肿瘤中存在的每一种组织学类型，从而筛选出肿瘤的最主 要类型，并按此种类型命名。同时其他次要类型的百分率只要>5%，也要依次列举出来。按此方法，新分类将浸润性腺癌分为贴壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型和实性为主型伴黏液产生共5个亚型。

2.3.1 贴壁为主型摇 贴壁为主型腺癌(LPA)形态学与AIS和MIA相似，但至少一个视野下浸润癌成分最大直径 ≥5mm ，浸润癌的判断标准与MIA相同，即出现贴壁生长方式以外的组织学类型或者肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质；如果肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜或者出现肿瘤性坏死，则诊断为LPA 。贴壁生长方式可以出现在浸润性黏液腺癌和转移性癌之中，但新分类中LPA术语专指贴壁为主型的非黏液腺癌，用以区别浸润性黏液腺癌（相当于以前的黏液性BAC ），因此LPA不能用来诊断“ 伴贴壁生长方式为主的浸润性黏液腺癌”。 Ⅰ期的LPA预后较好，5年无复发率达90% 。

2.3.2 腺泡为主型摇 腺泡为主型腺癌（APA）主要成分为具有中心管腔的圆形或卵圆形腺体。肿瘤细胞胞质和管腔内可含有黏液，有时肿瘤细胞聚集成圆形结构，核极性朝向外周而中央腺腔不明显。AIS间质胶原化时可能与腺泡结构难以鉴别，但如果出现肺泡结构消失和（或）肌纤维母细胞性间质，则支持浸润性腺泡为主型腺癌。值得注意的是，新分类将具有筛状 结构的腺癌归类为腺泡为主型腺癌。

2.3.3 乳头为主型摇 乳头为主型腺癌（PPA） 主要由具有纤维血管轴心的分支乳头构成。乳头结构需要与AIS中肺泡壁的切向切面鉴别，如果腺癌呈贴壁生长而肺泡腔内充满乳头结构，该肿瘤应归类为乳头状腺癌，这种情况下肌纤维母细胞间质不是诊断的必要条件。

2.3.4 微乳头为主型摇 微乳头为主型腺癌（MPA）指肿瘤细胞形成无纤维血管轴心的乳头状细胞簇，与肺泡壁连接或彼此分离 或呈环样（ring-like）腺样结构“漂浮”在肺泡间隙内。肿瘤细胞小，立方形，核有轻度异型。脉管或间质侵犯常见，可见砂粒体。微乳头为主型腺癌预后差，即使早期诊断仍然预后不良。Yoshizawa等资料显示微乳头为主型腺癌Ⅰ期患者5年无瘤生存率仅为67%。

2.3.5 实体为主型腺癌伴黏液产生  实体为主型腺癌伴黏液产生主要由片状多角型细胞组成，缺乏可辨认的腺癌 结构，如腺泡、乳头、微乳头或贴壁生长。肿瘤呈员100%实性生长，每2个高倍视野中有1个视野至少有5 个肿瘤细胞含有黏液，黏液可通过组织化学染色证实。实体为主型腺癌需要与鳞癌和大细胞癌鉴别，后面二者罕见胞质内黏液。

2.4 浸润性腺癌的变型

2.4.1 浸润性黏液腺癌 新分类中浸润性黏液腺癌相当于以前的黏液型BAC ，肿瘤由含有黏液的杯状细胞或柱状细胞组成，细胞异型性不明显，肺泡腔隙常充满黏液。与非黏液性腺癌一样，浸润性黏液腺癌常常显示形态学的异质性，表现为贴壁生长、腺泡、乳头、微乳头以及实性结构的相互混合，浸润间质时肿瘤细胞常显示胞质内黏液减少和异型性增加。浸润性黏液腺癌区别AIS和MIA的指标有：肿瘤直径≥3cm 、浸润灶直径>0.5cm 、多个癌结节、肿瘤界限不清楚，以及周围肺组织内粟粒状播散。浸润性黏液腺癌常呈多中心、多肺叶或者双侧肺累及。混合性黏液性和非黏液性腺癌罕见，诊断标准是黏液性和非黏液性成分都超过10% 。浸润性黏液腺癌需要与伴有黏液产生的，形态学缺乏杯状或柱状细胞的腺癌相鉴别，当光镜下或黏液染色证实 黏液产生但比例又达不到上述诊断标准时，仍然按照新分类 中浸润性腺癌的标准进行分类，同时注明有黏液产生 ，可以描述为“伴黏液产生”或者“伴黏液样特征”，如实体为主型腺癌伴 黏液产生。

2.4.2  胶样腺癌摇 与2004年WHO分类基本相同，仅将极为罕见的黏液性囊腺癌归类为胶样腺癌。 胶样腺癌常混合有其他组织学类型，当肿瘤显示胶样癌为主同时伴有其他成分时，仍然需要按照“5% 递增”的方法记录其他组织学类型。
       2.4.3  胎儿型腺癌 此类癌多见于年轻患者，与2004年WHO分类相同，表现为富于糖原的、无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见桑椹体。大多数胎儿型腺癌为低级别，预后较好，少数病例为高级别。当胎儿型腺癌混合其他成分时，仍然按照“**为主型”原则进行分类。此外，新分类提到了分子学改变在胎儿型腺癌发病机制中的作用，认为β-catenin基因突变可能是促使胎儿型腺癌发病的重要机制，免疫组化染色能够检测到肿 瘤上皮细胞核和质异常表达β-catenin ，提示Wnt信号通路分子如β-catenin表达上调在低级别胎儿型腺癌和双向分化的肺母细胞瘤的发病中发挥重要作用。

2.4.4 肠型腺癌 新分类将肠型腺癌列为一类独立的浸润性腺癌的变型。当此类肿瘤成分超过50%就可以归类为“肠型分化腺癌”。肠型腺癌具有结直肠腺癌的一些形态学和免疫组化特征，与转移性结直肠腺癌比 较，肠型肺腺癌常显示组织学异质性，表现为混合其他常见 的组织学类型，如贴壁生长等，记录这些成分的百分比仍然有实际意义。肠型腺癌由腺样和（或）乳头样结构组成，有时形成筛状结构，通常肿瘤细胞呈高柱状，假复层排列，可见管腔内坏死以及明显的核碎片，分化差时形成更多的实性结构。肠型腺癌至少表达1种肠型分化标记（如 CDX-2、CK20或MUC2），半数病例表达TTF-1 ，CK7呈一致性表达，但文献报道也有CK7阴性的病例。对于形态学与结直肠腺癌相似但免疫组化不表达肠型分化标记的肺原发性腺癌，新分类认为使用“ 肺腺癌伴肠形态学特征”比“ 肺腺癌伴肠型分化”这一术语更加合适。

3  新分类推荐的小活检和（或）细胞学标本的分类系统

对于小活检和（或）细胞学标本，新分类主张尽可能将非小细胞肺癌（NSCLC）进一步准确分类，比如分为鳞癌或腺癌。形态学符合2004年WHO分类标准的可明确诊断鳞癌或腺癌，对于不符合诊 断标准的标本，新分类推荐使用新的诊断标准和术语（表2 ，不好复制，暂略）。 由于组织学的异质性，小活检和（或）细胞学标本并不代表整个肿瘤，与肿瘤切除后的最终诊断可能不一致。况且，所有切除的非小细胞肺癌病例中，符合腺鳞癌诊断标准的不到5%。小活检和（或）细胞学诊断时遇到的另一个更常见的难题是差分化癌的分类，这类差分化癌在光镜下很 难甚至无法辨别其组织学类型。此外，根据小活检和（或）细胞学标本也不可能确切诊断AIS 、MIA、大细胞癌或者多形性癌。如果一个小的活检标本形态学呈非浸润性生长，应该表述为贴壁生长方式而不诊断为AIS或MIA；大细胞癌在小的活检和细胞学层面上无法与非特殊类型的非小细胞肺癌鉴别，因此新分类建议不使用“大细胞癌”这一诊断术语。

如果NLCLC缺乏鳞癌或腺癌形态学表现，可选用免疫组化辅助诊断。为了尽量保留更多的组织标本进行分子学检测，新分类建议先使用一个腺癌和一个鳞癌标记进行鉴别诊断。迄今为止，TTF-1被认为是最好的单一腺癌标记，75-80%的肺腺癌TTF-1阳性，Shiff碘酸和黏液卡红染色也有助于腺癌的鉴别诊断。P63是可靠的鳞癌标记，CK5/6也有鉴别诊断价值，其他抗体如34βE12和S-100A7特异性和敏感性都比较差。选用细胞核和质阳性的“ 鸡尾酒”抗体，如TTF-1/CK5/6或P63/naspin-A可实现用尽量少的抗体达到鉴别诊断的目的。腺癌标记（TTF-1)和（或）黏液染色阳性鳞癌标记（P63）阴性的肿瘤应该归类为“ NSCLC ，倾向于腺癌”；鳞癌标记呈中度以上的弥漫性阳性 ，同时腺癌标记和（或）黏液染色阴性的肿瘤应该归类为“ NSCLC，倾向于鳞癌”。由于多达1/3的腺癌可以表达P63 ，如果腺癌标记（如TTF-1）阳性，即使同时表达任一鳞癌 标记（如 P63），该肿瘤仍然要归类为“ NSCLC，倾向于腺癌”。实际上那些表达P63和TTF-1形态学缺乏鳞癌特征的肿瘤可能都是腺癌。但如果P63和TTF-1表达于不同的肿瘤细胞，则支持腺鳞癌的诊断。腺鳞癌的诊断条件是每种肿瘤成分占10%以上，因此该诊断术语应该局限于手术切除标本，对于小的活检和（或）细胞学标本，新分类推荐使用“ NSCLC-NOS，倾向于腺鳞癌”这一术语。除了使用辅助染色以外，病理医师还可以利用多学科相关知识帮助诊断，例如一份形态学表现为NSCLC-NOS的小活检标本来自于不吸烟亚裔女性，CT显示毛玻璃样结节（GGNs），提示可能是腺癌，并且可能存在EGFR基因突变。
       此外，即使利用免疫组化标记和组织化学染色，仍然有小部分活检和（或）细胞学病例无法明确组织学类型。如果一个肿瘤呈腺癌标记（ TTF-1）阴性同时鳞癌标记呈局灶性或弱阳性，新分类主张不能仅仅诊断为NSCLC ，最好归类为“NSCLC-NOS ，倾向于鳞癌”。对于这样的病例可以进行多学科讨论，讨论内容包括组织学分型对治疗的影响、重新取材必要性、分子学检测的必要性、影像学表现及临床资料是否对诊断和治疗有所帮助等。如果常规病理和免疫组化对腺癌和鳞癌的诊断都不支持，可以酌情使用“NSCLC-NOS ”这一术语。如果肿瘤具有明确的腺癌或鳞癌形态学表现同时显示肉瘤样特征，新分类仍然主张诊断为腺癌 或鳞癌。多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤很难通过小活检标本明确诊断。如果一个小活检标本形态学表现为腺癌伴有多形性特
征，应该在诊断中加以注明，如“NSCLC ，倾向于腺癌伴巨细胞和（或）梭形细胞特征”。

NSCLC可表现神经内分泌（NE）形态特征，通过NE标记如CD56 、嗜镉素、突触素等可以证实，提示
肿瘤可能是“大细胞神经内分泌癌（LCNEC）”。当小活检标本怀疑但又不能明确诊断LCNEC时，新分类认为最恰当的诊断术语是“NSCLC ，LCNEC可能”。腺癌和鳞癌中经免疫组化证实的NE成分不影响患者的预后和治疗，因此对于形态学 缺乏NE特征的肿瘤，不推荐进行常规NE标记。

肺癌外科切除范围视角

钟文昭

正当我们仍在对2004年WHO肺癌病理分类津津乐道的时候，今年年初IASLC/ATS/ERS又联手推出了新版的肺腺癌分类。停下充充步履，惊觉网络时代的紧迫和无情更替：1967年人们把肺腺癌分为支气管源性和肺泡源性；1981年提出了腺泡状腺癌、乳头状腺癌，细支气管肺泡癌，实性腺癌四种基本分类；1995年Noguchi发现肺腺癌六种预后不同的分型后，近十数年，细支气管肺泡癌(BAC)成为了肺癌研究领域的主角之一，2004年肺腺癌EGFR活化突变的发现，更使高突变率的BAC腺癌混合亚型成为热词。按照2011版的新分类标准，引入了原位腺癌(AIS)的新概念取代原来的单纯型BAC；以鳞屑状生长为主、浸润成分小于5mm的微侵袭腺癌(MIA)取代原来BAC伴局灶浸润。这两类患者淋巴结转移发生率极低，如接受手术切除，可获得接近100%的疾病特异性存活（disease-specific survival），其中BAC-AIS被摘掉了恶性肿瘤的这顶帽子，和非典型腺瘤样增生（AAH）同被列入癌前病变。

肺腺癌新分类让肿瘤胸外科医师有似曾相识感，AIS和MIA的概念可能移植于乳腺癌病理分类。同样，回顾乳腺癌手术和肺癌外科发展史，也发现两者有不少的相似之处：乳腺癌外科手术治疗历史悠久，至今已有2000多年，经历了局部切除、乳腺癌根治术、扩大根治术、改良根治术和保乳手术“由小到大，再由大变小”的5个阶段。肺癌外科步乳腺外科后尘，在诞生的短短120年间，已经经历了肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺叶切除和肺叶切除、到至今的标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫，再到选择性亚肺叶切除和淋巴结清扫的倾向“由大变小，由小变大，再由大变小”4个阶段。

现今肺癌标准术式的确立是基于临床分期Ⅰ-ⅢA期患者中，肺叶切除和楔形/肺段切除对比，可减少局部复发率；系统性淋巴结清扫和采样术对比，可提高术后病理分期的准确性、延长生存两大循证医学证据。虽然“BAC”这一词汇将逐步淡出我们的视野，但不管是BAC还是AIS，这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性确不会因而改变。而近期肺癌选择性切除的个体化外科治疗策略，却是伴随影像学技术的进步，对诊断毛玻璃样改变(GGO)的敏锐度增高，使周围型直径小于2cm的小肺癌接受微创手术日益增多；建立在对AAH-AIS-MIA等一系列特殊类型肺癌分子生物学特性深刻认识的基础上。

在2011年这一时点，新分类的外科推荐中，限制性切除的地位仍未完全确立，只是让我们看到了一种趋势。和网络时代的快相对应，任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对慢长的过程。这需要PET/纵隔镜/EBUS等术前精确分期手段的普及、术中冰冻评估肺癌原发灶、区域淋巴结和切缘水平的进一步提高，以及更多的前瞻性随机对照研究提供证据，从而更好的指导术中个体化决策。肺腺癌新分类见证了医学认识从经验到循证再到个体化这一否定之否定的螺旋式上升过程。

肺腺癌新分类——病理视角

作者：刘艳辉 罗东兰

来源：中国医学论坛报

日期：2011-03-31

在肺腺癌新分类标准中，有关病理学的内容有一些值得我们注意的改变：首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用细支气管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）的命名；对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。

下面重点总结新分类标准与2004年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类标准的主要不同之处，希望能给大家的工作带来一定的帮助。

新分类方法的提出

新的肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法。大约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引。

如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型NSCLC（NSCLC-NOS）这一术语。

此外，新分类标准对标本也有特定要求。不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出，对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本，应该提供尽可能多的、高质量的组织来进行分子研究。

新分类标准的概念更新

首先，新分类推荐不再使用BAC和混合型腺癌的名称，而代之以AIS和MIA的命名。AIS被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3cm）。MIA则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶≤0.5cm的小腺癌（≤3cm）。AIS和MIA通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者若接受根治性手术，则其疾病特异性生存率分别为100%或接近100%。

其次，浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性生长方式为主的亚型，推荐新增“微乳头状生长方式”亚型，因其与预后差相关。将原WHO分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入实性为主亚型。

再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌，取消原WHO分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形态学表现。肠型则是新提出的亚型，在形态学上要将其与消化道来源的腺癌进行鉴别。

最后，对浸润性腺癌提倡全面、详细的组织学诊断模式，而不再笼统地将其归为混合亚型。诊断模式举例：肺腺癌，以实性生长方式为主，10%呈腺泡样生长方式，5%呈乳头状生长方式；在之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，而新分类推荐，只要达到5%就应该在诊断中进行描述。

新分类标准的临床理由

对于进展期NSCLC，应尽可能地将其细分为更明确的类型，如腺癌或鳞癌。理由如下：①应检测腺癌或NSCLC-NOS的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态，因其能预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；②与鳞癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；③潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者。

肺腺癌新分类——内科视角

作者：陈华军 杨衿记

来源：中国医学论坛报 日期：2011-04-06

一直以来，肺癌的分类标准主要由病理学家主导制定，但对于肺癌中最常见的组织学亚型——腺癌，2004年修订的分类标准仅简单介绍了其相关的遗传学内容，而在过去的6年中，肺癌研究的主要进展又都集中在腺癌这一亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学及影像学等多个领域，故仅基于病理学的肺腺癌分类方法已无法适应多学科参与的个体化治疗模式。在此背景下，国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准（以下简称新分类标准），这将对肺癌的临床实践及转化性研究产生重大影响。

细化临床诊断

随着低剂量螺旋CT体检发现的早期肺癌病例越来越多，完全切除的小肺癌手术标本也越来越多。这种小肺癌的病理诊断一直较为笼统，概念划分不清。新分类标准引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸润腺癌（MIA）。

AIS被正式认定为肺腺癌中除非典型腺瘤样增生（AAH）以外的第二类浸润前病变。因大多数此类肿瘤由不同的组织学亚型混合而成，故在新分类标准中，将术语“为主”附加于所有的浸润型腺癌类别中，并以5%增加方式的半定量记录协助观察者鉴别所有可能出现的类型，而不局限于一种类型。这种方法考虑到组织学亚型与分子学、临床特征之间的相关性，为选择主要类型奠定了基础，也为混合性肺腺癌提供了更好的分层。

在局部晚期或转移性肺癌中，约有70%的病例是通过小活检（气管镜、针吸或粗针穿刺活检）以及细胞学检查确诊的。随着经支气管针吸活检（TBNA）、支气管内超声引导TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超声内镜引导下针吸活检（EUS-FNA）的广泛应用，临床医生遇到越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和（或）细胞学标本不能代表整个肿瘤；小活检和（或）细胞学检查面临的一个更常见的困难是对低分化肿瘤进行分类，目前在光学显微镜下很难或不可能清晰地识别出其分化。

与2004年世界卫生组织（WHO）的分类标准相比，新分类标准作出了一些改进。例如：无腺癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为腺癌；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌，倾向为鳞状细胞癌；建议标明是否仅基于光学显微镜作出诊断或是否需要特殊染色；当存在配对的细胞学及活检标本时，应共同审核二者以获得最明确一致的诊断。这种分类方法更强调使用和整合免疫组化[如甲状腺转录因子（TTF）-1和p63染色]、组织化学（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种检查手段。

TNM分期同样受到新分类标准的影响，在接下来的修订中还应仔细考虑。根据新分类标准，在早期肿瘤中，对于原发灶大小（T）因素，从须测定整个肿瘤的大小调整至仅测定浸润成分的范围。所得结果须经放射学及病理学通过对比整个肿瘤大小[CT上毛玻璃样改变（GGO）加上实体性成分对比病理学上浸润成分对比原位或伏壁样成分]来验证。对于多发肺腺癌，全面的组织学分型有助于鉴别肺内转移与同时或异时原发性肿瘤。

新分类标准并不完美，在小活检和（或）细胞学标本中，10%~30%仍被诊断为NSCLC-NOS（非小细胞肺癌-组织学类型不明确型）。但在常规诊断和临床研究中，新分类包含了分子学及病理学内容，提供了统一的与肿瘤亚型相关的疾病分类标准，使更多的肺癌被纳入到具体的组织学与分子学分型中，较旧标准已前进了一大步。

指导晚期肺癌内科治疗

新分类标准认为，肿瘤不能仅通过光学显微镜分类，特定的检查如免疫组化和（或）黏蛋白染色也应用于进一步的肿瘤分类，以尽量减少NSCLC-NOS术语的使用。这种思维转变对晚期肺癌的药物选择至关重要。有研究显示，与鳞状上皮癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效的强有力预测因子。斯卡廖蒂（Scagliotti）等比较了培美曲塞联合顺铂与吉西他滨联合顺铂的疗效。亚组分析显示，腺癌患者的中位生存期显著延长（12.6个月对10.9个月），两组中大细胞癌（目前可被称为NSCLC－NOS）患者的总生存（OS）期分别为10.4个月和6.7个月，而在鳞癌患者中培美曲塞组并未显示出生存获益。丘莱亚努（Ciuleanu）等的Ⅲ期研究比较了培美曲塞与安慰剂的效果。预设的组织学类型亚组分析显示，腺癌患者的无进展生存（PFS，4.5个月对1.5个月）和中位生存期（16.8个月对11.5个月）均显著延长。美国东部肿瘤协作组（ECOG）4599研究显示，与单纯紫杉醇联合卡铂化疗相比，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂一线治疗非鳞型NSCLC能显著提高客观缓解率（27%对10%），并显著延长患者PFS期（6.4个月对4.5个月）和中位生存期（12.5个月对10.2个月）。但接受贝伐珠单抗治疗的鳞状上皮癌患者存在潜在致命的大出血风险。

新分类标准推荐对晚期肺腺癌患者检测表皮生长因子受体（EGFR）突变状态。NEJGSG002、SLCG和IPASS等研究显示，对于接受EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗的晚期肺腺癌，EGFR突变是其疗效及患者PFS的有效预测因子。EGFR突变筛选出的肺腺癌患者一线接受EGFR-TKI治疗，有效率＞70%，而未经EGFR突变筛选者的总体治疗有效率仅为30%。总之，对于EGFR敏感突变的患者，使用EGFR-TKI治疗是合理的选择，而对于无敏感突变的患者，采用EGFR-TKI治疗是有害的。

推动肿瘤分子标志物研究

临床肿瘤学已经进入个体化医学模式，分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗具体而直接的体现。肿瘤分子标志物的研究正方兴未艾，例如众所周知的EGFR突变与KRAS突变。EGFR?基因T790M突变及c-MET基因扩增是EGFR-TKI继发耐药的主要原因。

在NSCLC患者中，最近发现了一种新的预测标志物——EML4-ALK融合基因突变，此改变可导致肿瘤基因ALK结构被激活。一项纳入了82例确诊存在ALK融合基因[荧光原位杂交（FISH）法]的NSCLC患者的研究显示，crizotinib（一种ALK和MET抑制剂）的总体有效率达57%，估计6个月PFS率为72%。在ALK抑制剂治疗过程中，存在EML4-ALK激酶域出现再次耐药性突变的现象。

此外，肿瘤的信使RNA（mRNA）基因组特征可为研究发病机制、预测疗效及患者预后提供重要信息。DNA微卫星分析、DNA突变测序、免疫组化和基因表达分析等多种技术也已用于区分转移灶与同时原发病灶。

所有分子技术都离不开对肿瘤标本的分析，这意味着须统筹管理组织标本，特别是小活检及细胞学标本。新分类标准顺应了时代要求，体现了腺癌组织学亚型与分子学特征之间的内在联系。建议在针吸或分泌物细胞学检查中保存细胞块，以进一步明确腺癌分型，建立注释良好的临床和病理资料库，把肿瘤分子标志物研究归到一个完善的信息系统中。

作者：广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院陈华军 杨衿记

肺腺癌新分类——分子生物学视角

作者：张绪超

来源：中国医学论坛报 日期：2011-04-06

在过去6年里，随着肺癌内科学、分子生物学和放射学知识的不断积累，国际上已经认识到需要从多学科角度对肺腺癌重新分类，特别须考虑到外科、病理、肿瘤学、分子生物学和放射学特征的整合。本次肺腺癌新分类标准即是在上述背景下应运而生的分类方法，本文就该分类中补充的分子生物学特征进行简要解读。

重要分子事件

肺腺癌领域近年出现的重要分子事件有：①表皮生长因子受体（EGFR）突变是晚期肺腺癌一线EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的疗效预测因子；②EGFR突变的肿瘤演变有惰性缓慢的特征；③EGFR突变和KRAS突变在同一肿瘤中互斥（几乎不会同时出现）；④对于EGFR和KRAS突变均为阴性的患者，其携带EML4-ALK融合基因的可能性很大。

分子标志物的检测与研究建议

新版分类推荐，应对晚期肺腺癌患者进行EGFR突变的分子检测，这是基于包括IPASS、OPTIMAL等多项临床试验的高级别证据。但临床中是否须对EGFR基因拷贝数进行检测尚不明确。

若准备进行分子检测，则应采用适当方法获取足够的组织标本用于病理诊断。同时，对于组织标本的预处理亦非常重要，须考虑到后续还会采用DNA、RNA或组织切片等生物材料进行检测。

须注意的是，鉴于分子诊断指导临床治疗决策的重要性，需要多学科的策略来获取、保存、处理肿瘤组织，用以满足各水平的分子检测。这些检测包括DNA序列或拷贝数分析、基于RNA的基因表达或序列变异分析、基于组织切片的荧光原位杂交（FISH）/显色原位杂交（CISH）/免疫组织化学检测等。

除了已证实EGFR突变作为临床预测标志物外，新的分子标志物也成为研究热点。如EML4-ALK融合基因可预测ALK靶向药物疗效、ERCC1/BRCA1预测铂类化疗疗效、胸苷合成酶（TS）预测培美曲塞、RNA核苷酸还原酶1（RRM1）预测吉西他滨疗效等。有关这些分子标志物的研究多数正在进行或尚待临床试验验证。

对分子标志物的研究建议主要有以下5方面：?①?分子标志物研究应基于新分类的病理和临床数据注释法；?②?进一步研究基因拷贝数、基因组学及蛋白质组学标志物与临床病理分类的关系；?③?EGFR/KRAS野生型肺癌中EML4-ALK融合基因的检测及与临床病理的关系；?④?miRNA是否有助于腺癌亚型分类；?⑤?基因组学和蛋白质组学标志物的整合分析是否能够更准确地用于肺癌的组织学亚型、预后、疗效预测。

肺腺癌的分子特征

腺癌亚型组织学起源

外周型肺腺癌主要起源于终末细支气管的Clara（克拉拉）细胞和肺癌Ⅱ型上皮细胞，在该型腺癌中，甲状腺转录因子-1（TTF-1）的表达常为阳性。位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌细胞，TTF-1的表达为阴性。层序聚类分析也提示，两个差异的基因簇分别对应终末呼吸单位（TRU）和非终末呼吸单位（N-TRU）来源的腺癌。

从AAH到AIS再到浸润性腺癌的进展过程中，同样也具有一些分子变异规律，如EGFR/KRAS突变通常在正常上皮、AAH及AIS等早期病变中存在，而EGFR、KRAS、TTF-1等基因拷贝数扩增则在疾病进展至浸润及转移阶段时出现。

组织学与分子特征

在肺腺癌组织学和分子特征的关联中，最典型的是浸润性黏液型腺癌常有KRAS突变，无EGFR突变，TTF-1表达阴性。

采用高通量技术对肺腺癌基因谱进行分析时发现：①p53、STK11/LKB1、NF1、P16INK4、RB1变异频率均在10%以上；②酪氨酸激酶家族成员EGFR、KRAS、KDR等常有突变；③存在多个基因变异互斥现象，如EGFR与KRAS、EGFR与LKB1的突变通常不会同时出现于同一病灶中。

EGFR突变高发于亚裔非吸烟者的非黏液型肺腺癌中，频率约为30%。该突变主要与AIS、LPA、乳头状或微乳头状腺癌相关。而KRAS突变常见于非亚裔、吸烟者和浸润性黏液型腺癌中。该突变似与实性腺癌相关。另外，BRAF?V600E突变可能与乳头状、微乳头状或鳞屑样生长型腺癌相关。

ALK融合基因型肺癌

近期发现，ALK融合基因型肺癌约占肺腺癌的5%，其与年轻、男性、非吸烟或轻度吸烟等因素相关。组织学上常显示腺泡样、乳头状或筛网状、黏液分泌型或印戒细胞学特征。

鳞癌中是否存在ALK融合基因尚须进一步研究。检测ALK融合基因的诊断技术包括免疫组化（IHC）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、FISH等。

基因表达谱分析

大量研究显示，基因表达谱分析可区分3种形态学上不同的腺癌，分别是：①AIS和MIA；②浸润性非实性腺癌；③浸润性实性腺癌。这些基因表达谱主要与肺的生长发育和细胞增殖信号途径相关。这些预后或预测分子标签的应用仍须后续前瞻性试验验证。

基因拷贝数分析

肺腺癌的基因拷贝数变异常见于染色体1p、2q、?5p、7p、11p、11q、12q、16p、17q、20q、21q拷贝数增加及3p、5q、4q、6q等拷贝数的缺失。位于14q13.3的TTF-1基因在12%的肺腺癌患者中出现高拷贝数扩增。在疾病进展过程中，EGFR突变先于EGFR扩增出现，后者常与肿瘤高侵袭性生长相关。

作者：广东省肺癌研究所 广东省人民医院 广东省医学科学院张绪超

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