最近看很多朋友在肺肿瘤分类中对鳞癌、腺癌等分类有很多不同看法，仁者见仁，智者见智，现将关于2011版肺腺癌分类标准的部分文献内容发帖如下：

（2011年周晓军老师发表在临床与实验病理学杂志）

浸润前病变

       不典型腺瘤样增生

       原位腺癌（ <3cm以前的细支气管肺泡癌）

          非黏液性
                 黏液性
                 黏液辕 非黏液混合性
             微浸润性腺癌（<3cm贴壁为主型肿瘤，浸润灶<5mm）
                 非黏液性
                 黏液性
                 黏液/非黏液混合性

浸润性腺癌
              贴壁为主型（以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶>5mm ）
              腺泡为主型
              乳头为主型 

       微乳头为主型

       实性为主型伴黏液产生

浸润性腺癌变型
              浸润性黏液腺癌（以前的黏液性细支气 管肺泡癌）
              胶样型
              胎儿型（低度和高度）
              肠型

1.1 废除“细支气管肺泡癌”2004年版WHO肺癌分类对细支气管肺泡癌的诊断标准做了严格的规定：BAC是指肿瘤细胞沿肺泡呈贴壁样生长，无间质、脉管或胸膜浸润，组织学分为黏液型和非黏液型。但多种腺癌类型都可以出现BAC特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌以及广泛播散的高分期腺癌，黏液型BAC几乎全部是浸润性腺癌，这些低度和高度恶性的腺癌都可能被诊断为“BAC”。“BAC”的宽泛使用给临床和科研造成极大的混乱，因此新分类废除这一术语。

1.2 废除“混合型浸润性腺癌” 按照2004年WHO分类标准，高达95%的浸润性腺癌归类为混合型浸润性腺癌。由于混合的成分和量的不同，混合型浸润性腺癌的 生物学行为和预后也有很大差别，如贴壁样生长为主型腺癌预后较好，而实体为主型和微乳头为主型腺癌预后较差。另外，临床治疗方案也不相同，腺泡和乳头为主型腺癌往往伴有EGFR基因突变，接TKIs治疗的可能性更高；而黏液性腺癌往往伴有K-ras基因突变，具有原发TKIs抵抗性。因此，新分类废除了混合型浸润性腺癌，将其细分为不同亚型。

1.3 废除“透明细胞腺癌”、“印戒细胞腺癌”和“ 黏液性囊腺癌”2004年WHO分类将具有明显透明细胞和印戒细胞特征的腺癌分别称为透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌，新分类认为这些细胞学特征只是某种类型腺癌的表现形式，因此分别归类为其他类型的腺癌。另外，新分类不在使用“ 黏液性囊腺癌”这一诊断术语，将其视为胶样癌囊性变的一种表现，新分类强调：当这类罕见肿瘤诊断为胶样癌时要注明类似与过去分类的黏液性囊腺癌。

2 肺腺癌分层的新分类

2.1 原位腺癌的概念及将不典型腺瘤样增生和原位腺癌归类为浸润前病变 新分类中不典型腺瘤样增生（AAH）的诊断与2004年WHO分类标准相同。AAH是指肺内小的（<0.5cm）、局限性、Ⅱ型肺泡细胞和（或）Clara细胞增生性病变。增生细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉样，有轻原 中度异型性，核内包涵体常见，细胞间常有空隙、沿肺泡壁生长，有时累及呼吸 性细支气管壁。AAH可以表现为富于细胞和异型性，此时形态学鉴
别AAH和原位腺癌非常困难，而细胞学方法几乎无法将二者鉴别。有学者将AAH进一步分为低级别和高级别，但新分类不推荐将AAH再分级。

新分类定义原位腺癌（AIS）为一类局限的、小的（<3mm）腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞聚集。AIS分为非黏液性、黏液性和黏液辕 非黏液混合性三
类，但实际上几乎所有的AIS都是由陨陨Ⅱ肺泡细胞和（或）Clara细胞组成的非黏液性癌。目前认为将非黏液性AIS分成Ⅱ型肺泡细胞型和Clara细胞型并无临床意义，因此新分类不再推荐使用。黏液性AIS罕见，由高柱状细胞组成，胞质充满黏液，有时像杯状细胞，细胞核位于基底部 ，异型性不明显。AIS特别是非黏液性AIS 间质经常因硬化而增宽。符合AIS诊断标准的肿瘤相当于2004年宰WHO分类中的
BAC，AIS全部切除后预后很好，5年无病生存率达100%。

2.2 微浸润性腺癌的诊断标准 新分类对微浸润性腺癌(MIA)的标准做了明确规定,MIA是指一类小的（<3cm）、局限性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大径≤5mm。如果存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加计算。酝 陨粤 可用于诊断多发性
病变，条件是这些病变被认为全部是原发癌而不是肺内转移灶。MIA浸润成分的判断指标有：（1）出现贴壁生长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型；（2）癌细胞浸润肌纤维母细胞间质。如果肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜；或出现肿瘤性坏死，则不诊断MIA ，而直接诊断浸润性腺癌。MIA通常为非黏液性，黏液性 MIA罕见，目前对其认识很有限，Yoshizawa等报道514例Ⅰ期肺腺癌资料中8例MIA中仅1例为黏液性MIA混合少量非黏液成分，表明黏液性MIA确实存在。MIA手术切除后预后很好，5年无瘤生存率几乎达100%。

2.3 浸润性腺癌类型的变化 新分类的亮点之一就是将1999/2004年WHO分类中“混合型腺癌”进行细化分类，凸现出组织学亚型与分子和临床特征的一些新的相关性。新分类使用“5%递增”这一半定量方法记录肿瘤中存在的每一种组织学类型，从而筛选出肿瘤的最主 要类型，并按此种类型命名。同时其他次要类型的百分率只要>5%，也要依次列举出来。按此方法，新分类将浸润性腺癌分为贴壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型和实性为主型伴黏液产生共5个亚型。

2.3.1 贴壁为主型摇 贴壁为主型腺癌(LPA)形态学与AIS和MIA相似，但至少一个视野下浸润癌成分最大直径 ≥5mm ，浸润癌的判断标准与MIA相同，即出现贴壁生长方式以外的组织学类型或者肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质；如果肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜或者出现肿瘤性坏死，则诊断为LPA 。贴壁生长方式可以出现在浸润性黏液腺癌和转移性癌之中，但新分类中LPA术语专指贴壁为主型的非黏液腺癌，用以区别浸润性黏液腺癌（相当于以前的黏液性BAC ），因此LPA不能用来诊断“ 伴贴壁生长方式为主的浸润性黏液腺癌”。 Ⅰ期的LPA预后较好，5年无复发率达90% 。

2.3.2 腺泡为主型摇 腺泡为主型腺癌（APA）主要成分为具有中心管腔的圆形或卵圆形腺体。肿瘤细胞胞质和管腔内可含有黏液，有时肿瘤细胞聚集成圆形结构，核极性朝向外周而中央腺腔不明显。AIS间质胶原化时可能与腺泡结构难以鉴别，但如果出现肺泡结构消失和（或）肌纤维母细胞性间质，则支持浸润性腺泡为主型腺癌。值得注意的是，新分类将具有筛状 结构的腺癌归类为腺泡为主型腺癌。

2.3.3 乳头为主型摇 乳头为主型腺癌（PPA） 主要由具有纤维血管轴心的分支乳头构成。乳头结构需要与AIS中肺泡壁的切向切面鉴别，如果腺癌呈贴壁生长而肺泡腔内充满乳头结构，该肿瘤应归类为乳头状腺癌，这种情况下肌纤维母细胞间质不是诊断的必要条件。

2.3.4 微乳头为主型摇 微乳头为主型腺癌（MPA）指肿瘤细胞形成无纤维血管轴心的乳头状细胞簇，与肺泡壁连接或彼此分离 或呈环样（ring-like）腺样结构“漂浮”在肺泡间隙内。肿瘤细胞小，立方形，核有轻度异型。脉管或间质侵犯常见，可见砂粒体。微乳头为主型腺癌预后差，即使早期诊断仍然预后不良。Yoshizawa等资料显示微乳头为主型腺癌Ⅰ期患者5年无瘤生存率仅为67%。

2.3.5 实体为主型腺癌伴黏液产生  实体为主型腺癌伴黏液产生主要由片状多角型细胞组成，缺乏可辨认的腺癌 结构，如腺泡、乳头、微乳头或贴壁生长。肿瘤呈员100%实性生长，每2个高倍视野中有1个视野至少有5 个肿瘤细胞含有黏液，黏液可通过组织化学染色证实。实体为主型腺癌需要与鳞癌和大细胞癌鉴别，后面二者罕见胞质内黏液。

2.4 浸润性腺癌的变型

2.4.1 浸润性黏液腺癌 新分类中浸润性黏液腺癌相当于以前的黏液型BAC ，肿瘤由含有黏液的杯状细胞或柱状细胞组成，细胞异型性不明显，肺泡腔隙常充满黏液。与非黏液性腺癌一样，浸润性黏液腺癌常常显示形态学的异质性，表现为贴壁生长、腺泡、乳头、微乳头以及实性结构的相互混合，浸润间质时肿瘤细胞常显示胞质内黏液减少和异型性增加。浸润性黏液腺癌区别AIS和MIA的指标有：肿瘤直径≥3cm 、浸润灶直径>0.5cm 、多个癌结节、肿瘤界限不清楚，以及周围肺组织内粟粒状播散。浸润性黏液腺癌常呈多中心、多肺叶或者双侧肺累及。混合性黏液性和非黏液性腺癌罕见，诊断标准是黏液性和非黏液性成分都超过10% 。浸润性黏液腺癌需要与伴有黏液产生的，形态学缺乏杯状或柱状细胞的腺癌相鉴别，当光镜下或黏液染色证实 黏液产生但比例又达不到上述诊断标准时，仍然按照新分类 中浸润性腺癌的标准进行分类，同时注明有黏液产生 ，可以描述为“伴黏液产生”或者“伴黏液样特征”，如实体为主型腺癌伴 黏液产生。

2.4.2  胶样腺癌摇 与2004年WHO分类基本相同，仅将极为罕见的黏液性囊腺癌归类为胶样腺癌。 胶样腺癌常混合有其他组织学类型，当肿瘤显示胶样癌为主同时伴有其他成分时，仍然需要按照“5% 递增”的方法记录其他组织学类型。
       2.4.3  胎儿型腺癌 此类癌多见于年轻患者，与2004年WHO分类相同，表现为富于糖原的、无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见桑椹体。大多数胎儿型腺癌为低级别，预后较好，少数病例为高级别。当胎儿型腺癌混合其他成分时，仍然按照“**为主型”原则进行分类。此外，新分类提到了分子学改变在胎儿型腺癌发病机制中的作用，认为β-catenin基因突变可能是促使胎儿型腺癌发病的重要机制，免疫组化染色能够检测到肿 瘤上皮细胞核和质异常表达β-catenin ，提示Wnt信号通路分子如β-catenin表达上调在低级别胎儿型腺癌和双向分化的肺母细胞瘤的发病中发挥重要作用。

2.4.4 肠型腺癌 新分类将肠型腺癌列为一类独立的浸润性腺癌的变型。当此类肿瘤成分超过50%就可以归类为“肠型分化腺癌”。肠型腺癌具有结直肠腺癌的一些形态学和免疫组化特征，与转移性结直肠腺癌比 较，肠型肺腺癌常显示组织学异质性，表现为混合其他常见 的组织学类型，如贴壁生长等，记录这些成分的百分比仍然有实际意义。肠型腺癌由腺样和（或）乳头样结构组成，有时形成筛状结构，通常肿瘤细胞呈高柱状，假复层排列，可见管腔内坏死以及明显的核碎片，分化差时形成更多的实性结构。肠型腺癌至少表达1种肠型分化标记（如 CDX-2、CK20或MUC2），半数病例表达TTF-1 ，CK7呈一致性表达，但文献报道也有CK7阴性的病例。对于形态学与结直肠腺癌相似但免疫组化不表达肠型分化标记的肺原发性腺癌，新分类认为使用“ 肺腺癌伴肠形态学特征”比“ 肺腺癌伴肠型分化”这一术语更加合适。

3  新分类推荐的小活检和（或）细胞学标本的分类系统

对于小活检和（或）细胞学标本，新分类主张尽可能将非小细胞肺癌（NSCLC）进一步准确分类，比如分为鳞癌或腺癌。形态学符合2004年WHO分类标准的可明确诊断鳞癌或腺癌，对于不符合诊 断标准的标本，新分类推荐使用新的诊断标准和术语（表2 ，不好复制，暂略）。 由于组织学的异质性，小活检和（或）细胞学标本并不代表整个肿瘤，与肿瘤切除后的最终诊断可能不一致。况且，所有切除的非小细胞肺癌病例中，符合腺鳞癌诊断标准的不到5%。小活检和（或）细胞学诊断时遇到的另一个更常见的难题是差分化癌的分类，这类差分化癌在光镜下很 难甚至无法辨别其组织学类型。此外，根据小活检和（或）细胞学标本也不可能确切诊断AIS 、MIA、大细胞癌或者多形性癌。如果一个小的活检标本形态学呈非浸润性生长，应该表述为贴壁生长方式而不诊断为AIS或MIA；大细胞癌在小的活检和细胞学层面上无法与非特殊类型的非小细胞肺癌鉴别，因此新分类建议不使用“大细胞癌”这一诊断术语。

如果NLCLC缺乏鳞癌或腺癌形态学表现，可选用免疫组化辅助诊断。为了尽量保留更多的组织标本进行分子学检测，新分类建议先使用一个腺癌和一个鳞癌标记进行鉴别诊断。迄今为止，TTF-1被认为是最好的单一腺癌标记，75-80%的肺腺癌TTF-1阳性，Shiff碘酸和黏液卡红染色也有助于腺癌的鉴别诊断。P63是可靠的鳞癌标记，CK5/6也有鉴别诊断价值，其他抗体如34βE12和S-100A7特异性和敏感性都比较差。选用细胞核和质阳性的“ 鸡尾酒”抗体，如TTF-1/CK5/6或P63/naspin-A可实现用尽量少的抗体达到鉴别诊断的目的。腺癌标记（TTF-1)和（或）黏液染色阳性鳞癌标记（P63）阴性的肿瘤应该归类为“ NSCLC ，倾向于腺癌”；鳞癌标记呈中度以上的弥漫性阳性 ，同时腺癌标记和（或）黏液染色阴性的肿瘤应该归类为“ NSCLC，倾向于鳞癌”。由于多达1/3的腺癌可以表达P63 ，如果腺癌标记（如TTF-1）阳性，即使同时表达任一鳞癌 标记（如 P63），该肿瘤仍然要归类为“ NSCLC，倾向于腺癌”。实际上那些表达P63和TTF-1形态学缺乏鳞癌特征的肿瘤可能都是腺癌。但如果P63和TTF-1表达于不同的肿瘤细胞，则支持腺鳞癌的诊断。腺鳞癌的诊断条件是每种肿瘤成分占10%以上，因此该诊断术语应该局限于手术切除标本，对于小的活检和（或）细胞学标本，新分类推荐使用“ NSCLC-NOS，倾向于腺鳞癌”这一术语。除了使用辅助染色以外，病理医师还可以利用多学科相关知识帮助诊断，例如一份形态学表现为NSCLC-NOS的小活检标本来自于不吸烟亚裔女性，CT显示毛玻璃样结节（GGNs），提示可能是腺癌，并且可能存在EGFR基因突变。
       此外，即使利用免疫组化标记和组织化学染色，仍然有小部分活检和（或）细胞学病例无法明确组织学类型。如果一个肿瘤呈腺癌标记（ TTF-1）阴性同时鳞癌标记呈局灶性或弱阳性，新分类主张不能仅仅诊断为NSCLC ，最好归类为“NSCLC-NOS ，倾向于鳞癌”。对于这样的病例可以进行多学科讨论，讨论内容包括组织学分型对治疗的影响、重新取材必要性、分子学检测的必要性、影像学表现及临床资料是否对诊断和治疗有所帮助等。如果常规病理和免疫组化对腺癌和鳞癌的诊断都不支持，可以酌情使用“NSCLC-NOS ”这一术语。如果肿瘤具有明确的腺癌或鳞癌形态学表现同时显示肉瘤样特征，新分类仍然主张诊断为腺癌 或鳞癌。多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤很难通过小活检标本明确诊断。如果一个小活检标本形态学表现为腺癌伴有多形性特
征，应该在诊断中加以注明，如“NSCLC ，倾向于腺癌伴巨细胞和（或）梭形细胞特征”。

NSCLC可表现神经内分泌（NE）形态特征，通过NE标记如CD56 、嗜镉素、突触素等可以证实，提示
肿瘤可能是“大细胞神经内分泌癌（LCNEC）”。当小活检标本怀疑但又不能明确诊断LCNEC时，新分类认为最恰当的诊断术语是“NSCLC ，LCNEC可能”。腺癌和鳞癌中经免疫组化证实的NE成分不影响患者的预后和治疗，因此对于形态学 缺乏NE特征的肿瘤，不推荐进行常规NE标记。