复旦大学附属肿瘤医院病理科　　朱雄增

2008年造血和淋巴组织肿瘤WHO分类由美国（SH）和欧洲（EAHP）血液病理学协会的8位专家负责修订，参与修订的病理学家共75名，来自美国、加拿大、欧洲、亚洲和澳大利亚，并由100位国际血液病学家和肿瘤学家组成的WHO临床顾问委员会,在2007年2月和3月分别在Chicago和Airlie House, VA讨论髓系肿瘤和急性白血病以及淋巴瘤分类，提出修改意见，2007年9月在Lyon举行病理学家共识会议定稿，于2008年9月出版。由于WHO分类原则未变，即按形态学、免疫表型、遗传学和临床特点来定义每一个类型淋巴瘤，并提出可能起源的假定相应正常细胞和分化阶段，每种淋巴瘤都是一个独立病种（disease eatity）。因此，WHO分类仅对原有类型作必要的修正和补充，并增加了近年来被认识的和明确的新类型。霍奇金淋巴瘤的分型在WHO分类中没有变动。以下对2008年分类中有关成熟B细胞肿瘤和成熟T/NK细胞肿瘤作一简要解读。

一、   成熟B细胞肿瘤

（一）        滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）

1．分级和弥漫性区域　研究显示FL1和FL2在临床表现、治疗和预后上没有差别，故将两者并合在一起。目前，虽有人认为FL3B可能是滤泡型DLBCL，但还没有足够的资料保证FL3B和DLBCL可以归在一起。因此，WHO分类仍然依据中心母细胞的多少将FL分成3级：FL1-2＝CB少（“低级别”）；FL3A＝CB多（＞15/hpf），仍存在中心细胞（CC）；FL3B＝成片CB。

在FL中如果存在含有15CB/hpf的弥漫性区域，则不再诊断为“FL伴有弥漫性区域”，而应直接诊断为DLBCL伴有FL（1-2级、3A级和3B级）。

2．亚型和变型

（1） 儿童滤泡性淋巴瘤（paediatric follicular lymphoma）：肿瘤好发于青少年或年轻男性。病变局限，形态学上常有大滤泡，类似生发中心进行性转化（PTGC），CB常＞15个/hpf，淋巴结的正常结构湮没。免疫组化显示CD10+、bcl6+、CD43+，但bcl2-。分子遗传学分析可证实为克隆性增生，但常无t（14；18）。肿瘤大多能完全治愈，通常不播散，预后好。

（2） 原发性肠道FL（primary intestinal follicular lymphoma）：肿瘤好发于小肠，尤其十二指肠（85％）。形态学、免疫表型（bcl2+、CD10+、bcl6+，常IgA+）和遗传学相似于淋巴结FL。临床上常无症状，往往在镜检时偶尔发现，表现为多个小息肉，有时可有腹痛症状。病变大多数局限（ⅠE－ⅡE期），局部切除能治愈，很少复发。推测肿瘤可能引起自MALT中的滤泡成分。

（3） 滤泡内肿瘤（“原位”滤泡性淋巴瘤）[intrafollicular neoplasia（“in-situ”follicular lymphoma）]：淋巴结结构正常，在一个或多个滤泡中存在bcl2+/CD10+克隆性B细胞。临床上常偶尔发现，除少数病例可或先或后，或同时在其他部位有典型FL外，大多数病例不伴有FL。“原位”FL不需要治疗，但需予以随访，因为有些病例会发展为FL。有人认为淋巴结“原位”FL相当于在正常人血中检测到的BCL2R细胞微小克隆群体，必须受到第二次“打击”才能发展为FL。

3．原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤（primary cutaneous follicule centre lymphoma, PCFCL） 现认为PCFCL是一种独立病种，临床上表现为头皮、前额或躯干的孤立性或局限性皮肤斑块、结节或肿块。肿瘤由滤泡中心细胞（FCC），通常是小和大CC混合少量CB而成，呈滤泡、滤泡弥漫或弥漫生长。免疫组化显示bcl6+、CD10+/-、bcl2-（或弱+），CD5-和CD43-。滤泡树突细胞CD21+或CD35+。遗传学上，Ig基因克隆性重排，大多数病例无t（14；18）或BCL2基因重排。PCFCL预后很好，5年生存率＞95％，细胞学分级或生长方式（滤泡或弥漫）与预后无关，局部放疗或手术切除可治愈。

（二） 弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）

1．2008年WHO分类中将不能归入已知任何类型大B细胞淋巴瘤的非特指性类型列为DLBCL，NOS，这是DLBCL中最为常见的一类。除原WHO分类中的富于T细胞/组织细胞LBCL包括在        这一类外，还将原发于中枢神经系统和皮肤的DLBCL以及发生于老年人伴EBV感染的DLBCL也包括在内。原WHO分类中的一些形态学变型如中心母细胞性、免疫母细胞性和间变性变型仍列出，但缺乏明确的临床特点，也无明确与治疗和预后的相关性。在2008年WHO分类，依据肿瘤基因表达谱（GEP）列入能反映肿瘤生物学行为的分子亚群，即起自生发中心B细胞（GCB）样和活化B细胞（ABC）样的DLBCL。在目前尚不能普遍开展GEP分析的情况下，可用免疫组化检测CD10、bcl6和MUM-1将DLBCL分为GCB样（CD10+、bcl6+/-、MUM-1-）和非GCB样（CD10-、bcl6-/+、MUM-1+）二个免疫组化亚群，GCB样DLBCL对治疗反应和预后比非GCB样DLBCL好。此外，CD5+DLBCL的预后不良，故也列入免疫组化亚群。

2．原发性皮肤DLBCL，“腿型”（primary cutaneous diffuse large B cell lymphoma, “leg-type”） 一种起自活化B细胞的侵袭性皮肤淋巴瘤，约占所有皮肤B细胞淋巴瘤的5-10％。肿瘤好发于老年女性，中位年龄70岁。肿瘤大多位于小腿，偶可位于其他部位，临床表现为迅速进展多个皮肤结节，可有溃疡形成。镜下，瘤细胞较单一，类似免疫母细胞（IB）和CB，浸润真皮和皮下组织，表皮一般不累及，免疫组化显示CD20+、bcl2+/-、CD10-、bcl6+/-和MUM-1+。遗传学上无t（14；18），GEP分析显示细胞增殖相关基因上调。腿型DLBCL比皮肤其他部位DLBCL侵袭性强，预后较差，患者年龄大、皮肤病变多和bcl2阳性表达是不良预后因素。

3．病毒相关DLBCL　2008年WHO分类列入两种，一种是老年人EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤（EBV＋DLBCL of the elderly），好发于老年男性，预后差，EBV（LMP-1和EBER）阳性；另一种是起自HHV8相关多中心性Castleman病的LBCL（large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease）,多中心性Castleman病（MCD）常有Kaposi肉瘤相关人疱疹病毒（KSHV/HHV8）感染证据，这种病毒基因组含有与人IL-6基因同源基因，IL-6在促进活化B细胞向浆细胞分化上起重要作用，IL-6水平增高也与浆细胞疾病和B细胞淋巴瘤的发生有关。起自HHV8相关MCD基础上的LBCL好发于老年男性，形态学上，瘤细胞类似浆母细胞、IB或CB，免疫组化显示CD20-/+、CD79-、MUM-1+、CD138-、CD38-/+，IgL常为λ+，HHV8+肿瘤的侵袭性强，预后差。

（三）　中间性（灰区）B细胞淋巴瘤

1．B细胞淋巴瘤，不能分类，具有弥漫性大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤中间特点（B－cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma）　这种肿瘤在形态学上，瘤细胞中等到大，免疫表型显示CD10+、bcl6+，但bcl2+，Ki67常＞90％，遗传学上MYC和BCL-2基因都有重排。这种形态学、免疫表型和遗传学上介于DLBCL和BL之间的肿瘤很难归入任何一种明确类型的B细胞淋巴瘤，临床上肿瘤好发于成年人，侵袭性强，存活期通常＜1年，故2008年WHO分类将这种灰区淋巴瘤单独列入，以利于更好地研究该肿瘤的临床病理特点。

2．B细胞淋巴瘤，不能分类，具有弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点（B－cell lymphoma,unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma）　这种灰区淋巴瘤大多介于纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）和结节硬化经典型霍奇金淋巴瘤（NSCHL）之间。瘤细胞大，成片状生长，有些细胞类似腔隙细胞或RS样细胞，纤维束和炎症性背景通常不明显，免疫表型显示LCA+、CD30+、CD20+/-、CD79+/-、PAX5+、CD15-/+（弱、散在）、CD10-和bcl6-/+。临床上肿瘤好发于20-40岁男性，大多位于纵隔，具有侵袭行为，预后比CHL或PMBL差，常可致死。目前认为介于DLBCL（PMBL）和CHL（NSHCL）之间的灰区淋巴瘤是一种具有特殊临床病理特征的独立疾病。

二、成熟T/NK细胞肿瘤

（一）　EBV相关T细胞克隆性淋巴组织增生

1．儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病（systemic EBV-positive T-cell lymphoproliferative disease of childhood）这是一种与EBV慢性活动性感染相关的T细胞克隆性增生性疾病，好发于亚洲的儿童。肿瘤最常累及肝和脾，也可累及淋巴结、骨髓、皮肤和肺。镜下见上述器官由无明显异型小T细胞浸润，伴组织细胞增生伴噬红细胞吞噬细胞增多症，T细胞CD2+、CD3+、CD8+、CD56-、TIA-1+、EBER+、TCR基因重排。患者病情进展迅速，常可致死。

2．水痘痘疮样淋巴瘤（hydroa vaccineforme-like lymphoma）　一种起自细胞毒性T细胞或NK细胞、与EBV相关的罕见淋巴瘤，好发于亚洲和拉丁美洲的儿童和少年，常有虫咬过敏和对日光敏感。病变主要累及日光暴露部位，尤其面部。临床表现为水肿和丘疹水疱性发疹，可有坏死、溃疡、结痂、留下痘疮样瘢痕。病情进展可累及淋巴结、肝和脾，伴发热和消瘦等全身症状。形态学上，瘤细胞中等，密集于真皮层，尤其皮肤附件和神经束周围，并可侵犯和破坏血管。肿瘤向上可侵犯表皮，向下扩展到皮下脂肪组织，皮肤表面可有溃疡形成。免疫组化显示CD2+、CD3+、CD8+、CD43+、CD45RO+、TIA-1+、GrB+、CD4-、CD5-和CD7-，此外，CD56+/-、CD57-，约＜30％病例CD30+。TCR基因可有重排，但起自NK细胞的病例TCR基因无重排，EBER+。本病临床经过不一，如病变仅局限于皮肤，局部可反复复发长达10-15年，如肿瘤播散到其他器官，预后差，2年生存率仅36％。

（二）　皮肤T细胞淋巴瘤的新类型

1．原发性皮肤γδT细胞淋巴瘤（primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma, PCGD-TCL） 一种起自具有细胞毒表型活化γδT细胞的少见肿瘤。肿瘤好发于成人，无性别差异。病变主要累及四肢皮肤，侵犯表皮和真皮，形成多个斑块、结节或肿瘤，表皮可有溃疡形成，有时肿瘤主要侵犯真皮深部和皮下组织。瘤细胞中等到大，侵犯表皮、真皮或皮下组织，表皮浸润可轻度親表皮或呈明显Paget样网状细胞增生症样浸润，皮下结节可为脂膜炎样。瘤细胞常侵犯血管，可见凋亡细胞和坏死。免疫组化显示CD3+、CD2+、CD7+/-、CD5-、CD4-和CD8-/+。TCRδ+，但βF1-。此外，TIA-1+、GrB+、GrM+、perforin+、CD56+/-。TCRγ基因重排，EBER-。PCGD-TCL的侵袭性强，对化疗和/或化疗不敏感，5年生存率为33％。

2．原发性皮肤CD8阳性侵袭性親表皮细胞毒性T细胞淋巴瘤（primary cutaneous CD8-positive aggressive epidermotropic cytotoxic T-cell lymphoma） 一种起自CD8+的αβ型细胞毒性T细胞的罕见肿瘤。肿瘤好发于成人，临床表现为局限性或播散性皮肤斑块、结节或肿瘤，病变中央常溃疡形成和坏死。疾病可播散到肺、睾丸、CNS和口腔黏膜等部位。瘤细胞小、中等或大，明显多形性，浸润表皮，呈苔藓样，有明显Paget样親表皮生长，也可在表皮下呈结节状浸润。表皮可萎缩或棘细胞增生，常伴有坏死、溃疡和水疱形成。皮肤附件和血管也可受侵犯和破坏。免疫组化显示CD3+、CD8+、βF1+、TIA-1+、GrB+、perforin+、CD2-、CD4-、CD5-、CD7-/+。TCR基因重排，EBER-。肿瘤具有很强侵袭性，中位存活时间仅32个月。

3．原发性皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴瘤（primary cutaneous CD4positive small/medium T-cell lymphoma） 一种起自CD4+、由小至中等多形性T细胞组成的肿瘤。肿瘤好发于成年男性，临床表现为面部、颈部或躯干上部孤立性斑块或结节，偶为单个或多个丘疹、结节或肿瘤，但从不出现蕈样肉芽肿（MF）中的皮肤斑片。瘤细胞小或中等，可有少量大细胞，浸润真皮和皮下组织，不同于MF，偶可局限性侵犯表皮。免疫组化显示CD3+、CD4+、CD8-、CD30-、TIA-1-、GrB-。TCR基因重排，这有助于与假性T细胞淋巴瘤鉴别。肿瘤生长缓慢，预后良好，尤其孤立的局限性病变，5年生存率60-80％。

（三）　间变性大细胞淋巴瘤，ALK阳性与ALK阴性（anaplastic large cell lymphoma, ALCL）

1．ALCL，ALK+　起自活化的成熟毒性T细胞。肿瘤好发于儿童和青少年，男性远多于女性（男女之比6.5：1），可累及淋巴结和结外，临床上具有侵袭行为，但能治愈，预后好，5年生存率达80％。瘤细胞大、奇形，呈粘附性生长，形态学上有小细胞变型和富于组织细胞变型。免疫组化显示CD3+/-、CD45RO+/-、LAT+、CD30+、ALK+、EMA+、CD25+、TIA1+。遗传学上t（2；5），（p23；q35）。WHO分类（2008）已将ALCL，ALK+列为一种不同于ALCL，ALK-的独立疾病。

2．ALCL，ALK-　肿瘤好发于老年人（中位年龄60岁），无性别差异。临床上具有侵袭行为，预后介于ALK+ALCL和PTCL，NOS之间，5年生存率48％。瘤细胞形态学与ALK+ALCL相同，瘤细胞大，胞浆丰富，核呈马靴样（“标记细胞”），呈粘附性生长。免疫组化显示CD3+、CD45RO+、CD20-、PAX5-、CD30+和ALK-。无t（2；5）。由于ALCL，ALK-的形态学、免疫表型和预后不同于ALCL,ALK+和PTCL，NOS，WHO分类（2008）也予以单独列出。

参考文献

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, SteinH, Thiele J, Vardiman JW(Eds). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. IARC, Lyon 2008

附录：

组织学表型斜体字是暂定名，WHO工作小组认为目前尚没有足够证据识别为独立疾病。

*ICD-O编码按相应的白血病或淋巴瘤分类中的编码。

谢谢楼主提供详细的分类解析。也感谢朱教授的精彩解读。

 学习了