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卵巢性索-间质肿瘤的免疫组织化学研究进展

薛德彬[1]

目前常用于卵巢性索-间质肿瘤（SCST）诊断和鉴别诊断的免疫组化标记物包括inhibin、calretinin、MART-1/melan-A、CD99、SF-1和WT1等。然而，这些标记物的敏感性和特异性不一致，使其应用价值受到限制。

Zhao等^[1]最近的一项研究中检测并比较了上述5种抗体在5种不同类型的卵巢SCST（共127例，包括成人型粒层细胞瘤32例，Sertoli细胞肿瘤27例，Sertoli-Leydig 细胞瘤18例，类固醇细胞瘤25例，纤维瘤/卵泡膜纤维瘤25例）中的表达，以寻找针对不同类型SCST的最强最敏感的标记物。结果表明，inhibin和calretinin 表达于所有肿瘤类型，但阳性率（分别为56%-100%和36% -100%）较低。除类固醇细胞瘤外，其它肿瘤类型均表达WT-1。纤维瘤/卵泡膜纤维瘤是不表达CD99的唯一肿瘤。仅Sertoli-Leydig 细胞瘤（限于Leydig 细胞成分）和类固醇细胞瘤表达MART-1（分别为94%和96%）。几种不同标记物中阳性率最低的为纤维瘤/卵泡膜纤维瘤。所有肿瘤类型组合中，inhibin和WT1是两种表达最弥漫的标记物。同时观测染色范围和强度（免疫组化综合评分：1-12），不同类型肿瘤的最优抗体组合为：成人型粒层细胞瘤-inhibin (10.0分); Sertoli细胞瘤-WT1 (10.8分); Sertoli-Leydig细胞瘤(Sertoli细胞成分)-WT1 (10.4分); 类固醇细胞瘤-inhibin (11.2分); 纤维瘤/卵泡膜纤维瘤-WT1 (8.9分)。作者认为，大多数性索-间质标记物对SCST有足够的敏感性。若以表达阳性率和表达强度衡量，尽管每一不同类型的SCST有轻微独特的免疫组化表现，但大多数肿瘤类型之间的差别相当小，且有一些例外。在这些最常见SCST中，SF-1是最敏感的性索-间质标记物。

根据Zhao等的研究以及有关文献报道^[2]，用于区别非SCST的最有价值的性索-间质标记物为inhibin、calretinin、SF-1和WT1；但这些标记物对纤维瘤/卵泡膜纤维瘤的诊断用途有限。

志谢：华夏病理网（http://www.ipathology.cn）和美国华人病理学会联合供稿。

参考文献

[1] Zhao C, Vinh TN, McManus K, et al. Identification of the most sensitive and robust immunohistochemical markers in different categories of ovarian sex cord-stromal tumors. Am J Surg Pathol. 2009; 33(3):354-66

[2] Zhao C, Barner R, Vinh TN, et al. SF-1 is a Diagnostically Useful Immunohistochemical Marker and Comparable to Other Sex Cord-Stromal Tumor Markers for the Differential Diagnosis of Ovarian Sertoli Cell Tumor. Int J Gynecol Pathol. 2008;27(4):507–14

 谢谢海上明月老师提供的好病例，谢谢各位的精彩讨论和点评。

肿瘤成分和组织结构都很复杂，除了小细胞组成的巢和乳头/假乳头以及粘液上皮，还有间叶成分特别是软骨。癌肉瘤和内膜癌会有双相性分化，但没有这么多成分，唯有畸胎瘤和性索间质肿瘤。
畸胎瘤的常见成分皮肤和神经组织未见。
粒层间质肿瘤一般只合并粘液囊腺瘤。但Sertoli-Leydig细胞瘤的异源性分化可有多种成分，包括海上明月老师提到的粘液上皮和软骨。
1楼图11纤维性成分中的透明细胞和嗜酸性细胞，是不是Leydig细胞？如果是，基本锁定此诊断。

 看图第一感觉，像性索间质肿瘤（图7、9-12）伴异源性性分化（图5、6），图3/4/8，虽然有乳头状结构，但乳头纤细，间质纤维细胞稀疏，不向上皮下聚集，不分层，无异型性，胶原化，表面细胞上皮样，感觉和以往看的腺纤维瘤/肉瘤或MMMT不同，性索间质肿瘤也可有乳头状结构，支持前者，需IHC鉴别以上提到的。

 偶见肠上皮分化的区域。

 在比较原始的性索间质区域仍然隐藏着互联成网的腺样结构。

 还有一些实性条索或狭长小管连接成网，还有一些网状结构开放，呈乳头状结构。

 注意到网状分化的多数区域。

谢谢：）

     卵巢性索-间质肿瘤（sex cord－stromal tumor， SCST）

一、α-inhibin在SCST诊断及鉴别诊断中的应用

Inhibin（抑止素）是目前对卵巢SCST诊断最具特异性的标记，它是由α和β亚单位所组成的异二聚体糖蛋白类激素，属于转化生长因子-β超家族成员。Inhibin由粒层细胞产生，在几乎所有粒层细胞瘤、大多数支持－莱迪细胞瘤、两性母细胞瘤和类固醇细胞瘤都有表达，但在卵巢纤维瘤、纤维卵泡膜瘤等梭形细胞肿瘤中仅有微弱表达或不表达^【3,4】。

性索样成分为主的SCST（如粒层细胞瘤、支持细胞瘤等），常常需要与卵巢宫内膜样腺癌进行鉴别^【4，5】，因后者上皮也可呈空心小管状、长条索状或小梁状排列，而且细胞核可能含有核沟，间质细胞黄素化；粒层细胞瘤囊性变或退行性变时，可以形成假乳头，也需注意与移行细胞癌或浆乳癌鉴别^【6】。如果寻找不到典型的上皮性癌成分，可借助免疫组化辅助。卵巢上皮性癌不表达α－inhibin或calretinin，但表达EMA和CK7；而绝大多数卵巢SCST表达广谱Keratin，但是一般不表达EMA或CK7，仅有个别报道幼年型粒层细胞瘤可有局灶CK7弱阳性^【7】。因此，α－inhibin、calretinin和EMA、CK7联合染色，基本上可以将SCST与上皮性癌鉴别开来。

二、calretinin在SCST诊断及鉴别诊断中的应用

Calretinin是分子量为29kDa的一种钙结合蛋白。最初被认为是间皮瘤的特异性标记物，近来发现它在卵巢的内卵泡膜细胞（inner theca cell）、门细胞、黄素化间质细胞均有表达。

如前述，calretinin常与inhibin联合应用。多数研究证实^【11-14】，与inhibin相比，calretinin的敏感性较高，无论性索样成分，还是间质成分均有表达，尤其是在卵巢纤维瘤和卵泡膜瘤中calretinin的表达优于inhibin，在卵巢类固醇细胞瘤中Calretinin呈强而弥漫阳性，胞质、胞核均有着色，在其它类型SCST中往往呈片状局部的强阳性；而inhibin表达常比较局灶和微弱。但是，calretinin特异性偏低，约1/5以上的卵巢上皮性肿瘤组织呈阳性，另外，WAT、平滑肌肿瘤、类癌、高血钙型小细胞癌、转移性乳腺小叶癌、促纤维增生性小圆细胞肿瘤等卵巢肿瘤也有Calretinin的表达。因此calretinin用于卵巢SCST的鉴别诊断时，须与inhibin联合应用。

因为Calretinin在正常宫内膜间质及内膜样间质肉瘤中均呈阳性表达，故而Calretinin在鉴别SCST和宫内膜样间质肉瘤时价值不大。

三、WT1在SCST诊断及鉴别诊断中的应用

WT1是Wilms瘤抑制基因，位于染色体11p13上，在肿瘤发生和泌尿生殖的正常发育中发挥作用。已发现粒层细胞中有WT1的表达，其作用可能是减低α－抑止素启动子活性，从而阻遏卵泡发育。尽管WT1对Inhibin起调节作用，但二者在表达上未显示具有关联性。根据文献报道，除了类固醇细胞瘤外，大多数性索－间质肿瘤WT1均呈弥漫阳性，尤其是性索样成分分化的SCST，即支持细胞瘤和粒层细胞瘤，WT1表达强，性腺间质分化者表达弱^【19】。

在卵巢的非性索－间质肿瘤中，卵巢上皮癌也常表达WT1^{【20 ,21】}，特别是浆液性癌和移行细胞癌表达率较高，而宫内膜样癌和透明细胞癌中表达率较低；高血钙型小细胞癌、间皮瘤^【22】和促纤维增生性小圆细胞肿瘤^【23】WT1也呈阳性；但卵巢类癌则不表达。因此WT1可视为inhibin的一个有效的补充标记，但是鉴于特异性偏低，其应用价值受到限制。

四、CD99在SCST诊断及鉴别诊断中的应用

CD99（MIC2）是由一种分子量为28kDa前体分子经过O糖基化而形成的32kDa的跨膜糖蛋白。CD99在正常支持细胞、粒层细胞和间质细胞均有表达。SCST中，支持－莱迪细胞瘤和粒层细胞瘤表达CD99，并与分化呈一定相关性，如幼年型粒层细胞瘤和高分化的支持－莱迪细胞表达较高；在卵巢纤维瘤、卵泡膜瘤和莱迪细胞瘤中无表达或微弱表达，类固醇细胞瘤中也仅有弱阳性表达^【24,25】。CD99曾被认为是粒层细胞瘤较特异的标记物，但后来发现，CD99在卵巢浆液性、粘液性、宫内膜样癌和透明细胞癌，以及卵黄囊瘤和促纤维增生性小圆细胞肿瘤中也有表达，因此，CD99诊断SCST的敏感性和特异性均较差，在SCST的鉴别诊断中有逐渐被其它标记物取代的趋势。