骨关节病理诊断和研究任重而道远（转自中华病理学杂志2009年第38卷第5期）

 述评

骨关节病理诊断和研究任重而道远

蒋智铭   张惠箴  郑莉

骨关节病理是外科病理诊断中一大难题，这不仅因为这类疾病相对少见，而且因为其种类繁多，在形态学上相互重叠，有些良性病变可以呈“恶性”表现，而有些恶性肿瘤可呈“良性”表现。此外，大量非肿瘤性瘤样病变、代谢性、创伤性、炎性和发育不良性骨病以及系统性疾病中骨的改变都可与骨关节肿瘤混淆，造成病理鉴别诊断的困难。目前国内尚无骨关节病理专科医师培养制度，很多病理医师，即便长期从事病理诊断的高年资医师，对骨关节疾病的病理诊断常倍感困难。骨关节疾病好发于青壮年，一旦发生误诊可因截肢而造成终身残疾或可因未及时彻底治疗而危及生命。为了规避风险，有些病理科甚至拒绝接受任何骨科术中冷冻标本。目前国内从事骨关节病理诊断和研究的专业人员数量甚少，我们粗略统计《中华病理学杂志》、《临床与实验病理学杂志》和《诊断病理学杂志》近10年内发表的论文，其中骨关节病理论文数不足论文总数的2％，这些少量的论文也大多是骨肿瘤的研究，而远比肿瘤常见的关节疾病和非肿瘤性骨病很少有人问津。我们在病理诊断工作中，常深深体会到自己知识的狭隘和不足。骨关节病理就像一座坚硬的大山，有许许多多艰巨的工作在等待我们去开拓。

一、病理医师急需加强骨科临床和影像学诊断技能的培训

众所周知，骨病理诊断需要临床、影像和病理三结合才能作出正确判断。近年来骨科临床和影像学诊断技术的发展突飞猛进，而病理医师在这方面的知识更新相对滞后。骨病理就像神经病理一样，活检标本大体检查的诊断价值较低，而影像学资料则能弥补骨病变大体检查的不足，病变的确切部位、大体改变、界面特征、囊实性、基质类型、生长方式、骨膜反应和浸润范围，只有在影像学检查中才能得到充分展现。因此有些骨病的良恶性鉴别，如长骨高分化软骨肉瘤与内生性软骨瘤，骨旁骨肉瘤与骨软骨瘤或骨化性肌炎，髓内高分化骨肉瘤与良性纤维性骨病变或骨痂的鉴别，以及骨母细胞瘤与骨母细胞瘤样骨肉瘤的鉴别，影像学检查的诊断价值甚至超过病理。对这类病变，病理医师如果单纯依靠小块活检组织的镜下观察做诊断是十分危险的。影像学检查中核素扫描、CT和MRI是X线平片的重要补充。MRI的主要优点是能显示平片无法诊断的脊椎组织中体积较小的病灶，确定骨样骨瘤位于骨密质内的细小核心病灶，测量骨软骨瘤非钙化性软骨帽的厚度，以帮助判断是否有肉瘤变可能，确定骨病变周围软组织是否受累及受累的范围，显示骨皮质和髓内细小局限的渗透性破坏，判断恶性肿瘤化疗后的容积变化以及肿瘤坏死和硬化程度。MRI还能显示病灶中含有的是空气、浆液、血液、脂肪、纤维还是骨或软骨组织。例如动脉瘤样骨囊肿和血管扩张型骨肉瘤都好发于青少年长骨干骺端，生长都十分迅速，在X线平片上都可出现Codman三角，大体都呈多房性囊状肿块，镜下鉴别有时也十分困难，但动脉瘤样骨囊肿囊内为不凝固血液，在MRI成像中能看到囊内血液中红细胞沉降后形成的液-液平。而血管扩张型骨肉瘤囊内含坏死肿瘤组织，导致血液凝固，故囊内一般不形成液-液平，而且囊性病变周围骨和软组织有渗透性破坏，这些影像学表现的差异都非常有助于病理鉴别诊断。但病理医师由于缺乏MRI相关知识，往往忽略MRI检查提供的诊断线索，有时甚至将创伤或炎性引起的组织出血、水肿阴影误认为肿瘤性占位和浸润，从而误导病理诊断。因此病理医师在诊断骨病之前应多听取有经验的骨科和放射科医师的意见，与他们共同读片、交流，以提高综合判断能力。

二、病理应重视关节疾病的研究

在日常生活中，关节病的发病率远远高于骨肿瘤。我国60岁以上老年人70％都患有不同程度的骨关节病，此外，类风湿关节炎、股骨头无菌性坏死、痛风性关节炎、糖尿病Charcot足的发病率都有升高趋势。近10年来，随着关节镜手术和人工关节置换手术的普遍开展，关节标本的送检量在各大医院病理科已明显上升，但是我国对关节病理的研究相对滞后。例如Charcot关节是法国神经病学家Charcot在1868年发现的一种神经病性关节（neuropathic joint），目前已经发现有24种疾病可以引起Charcot关节^[1]，其中最常见的病因是脊髓空洞症和糖尿病性周围神经病，所不同的是脊髓空洞症引起的Charcot关节主要累及肩关节和肘关节，糖尿病引起的Charcot关节主要累及踝关节和足部小关节。文献报道16％的晚期糖尿病患者都合并糖尿病Charcot足^[2]。随着我国糖尿病患者迅速增加，Charcot足已成为一种常见病，但对于这样一种古老而常见的关节病却很少引起国内病理医师的关注，其中很重要的一个原因是因为关节病的病理诊断缺乏形态学的特异性。但实际上病理对关节病的诊断并非是无足轻重的，例如Charcot关节在关节镜手术清理的滑膜组织内埋有大量关节面磨损过程中脱落的骨和软骨碎屑；骨关节炎有关节面软骨变薄、纤维化或出现纵形裂隙，软骨下骨质增生、硬化和囊肿形成，滑膜组织增生和骨赘形成；类风湿性关节炎在增生滑膜组织中有大量淋巴细胞、浆细胞浸润和淋巴滤泡形成，滑膜表面有纤维素性炎性渗出，并在关节软骨表面形成由增生滑膜和纤维素性渗出共同构成的关节翳（pannus formation），从而引起关节面软骨的磨损和营养吸收障碍，关节周围皮下有特征性类风湿结节形成。

病理对关节病的诊断感到困惑最根本的原因是对关节病相关临床和影像学特征缺乏深入的认识，而关节病的病理诊断又必须结合临床和影像学的改变。在这方面我们尚需加倍努力。

三、病理应重视非肿瘤性骨病的研究

目前国内对骨病理的研究偏重于肿瘤，而对创伤性骨病、炎性骨病、代谢性骨病、发育不良性骨病以及大量系统性疾病中骨的改变重视不够。例如在诊断中将与创伤或感染有关的甲下外生性骨疣误诊为骨软骨瘤；将颌骨、颞骨、手足骨的巨细胞性修复性肉芽肿误诊为巨细胞瘤；将纤维骨性假瘤（旺炽反应性骨膜炎）和Nora病（奇异性骨旁骨软骨瘤样增生）误诊为骨母细胞瘤，甚至骨肉瘤；将隐匿性骨折、或疲劳性骨折后骨痂形成误诊为成骨性肿瘤的现象时有发生^[3-5]。

在代谢性和发育不良性骨病中，痛风和甲状旁腺机能亢进引起的棕色瘤比较常见，但这二种疾病漏诊和误诊现象仍时有发生。焦磷酸钙结晶沉积病或假性痛风（calcium pyrophosphate crystal deposition disease, pseudogout) ^[5]，褐黄病^[2]（ochronosis），一种遗传性酪氨酸代谢障碍导致尿黑酸体内沉积引起的关节面软骨、椎间盘、韧带等组织黑变和碎裂，Paget病，骨硬化病或大理石骨病（osteopetrosis, marble bone disease)，股骨纹状肥大（melorheostosis），成骨不全(osteogenesis imperfecta)^[2，6]等比较少见的骨病在国内文献中都鲜有报道。此外，有许多系统性疾病会引起骨的病变。例如，随着慢性肾功能衰竭，长期肾透析患者迅速增加，肾源性骨营养不良（renal osteodystrophy）的发病率日渐升高，由于患者有全身性骨质疏松，骨小梁吸收和局部区域骨硬化，影像学和病理学检查均易误诊为甲状旁腺功能亢进引起的棕色瘤，但患者肾衰和长期透析病史可提示准确诊断。慢性氟中毒（fluorosis）引起的中轴骨硬化，骨小梁增粗，影像学和病理学易误诊为骨Paget病。高雪病（Gaucher）是一种常染色体隐性遗传性神经鞘磷脂储积病，以Gaucher细胞浸润肝、脾、淋巴结和骨髓组织为特点，60％的Gaucher病患者有明显骨关节疼痛和骨扫描出现异常升高的同位素摄入，X线检查显示长骨干骺端特征性锥形烧瓶样膨大，由于正常骨髓组织被Gaucher细胞取代，相当一部分患者并发股骨头、肱骨头无菌性坏死，骨梗死或椎体压缩性骨折，病变骨活检易误诊为黄色瘤或纤维结构不良，但Gaucher病有明显的肝、脾、淋巴结肿大，贫血和出血倾向。镜下Gaucher病细胞体积大，胞质皱纹状，PAS染色阳性，不同于一般黄色瘤细胞^[2]。在与系统性疾病相关的骨肿瘤中，Langerhans组织细胞增生症、髓细胞肉瘤、系统性肥大细胞增生症、骨原发性Rosai-Dorfman病、Erdheim-Chester病以及致瘤性骨软化病或磷酸盐尿性间叶性肿瘤（oncogenic osteomalacia，phosphaturic mesenchymal tumor）在国内文献中都已经有报道^[7-8]。

 四、加强分子生物学技术在骨病理诊断中的应用

对于骨病理诊断来说，临床、影像和病理三者有效结合仍然是正确诊断的最佳途径。免疫组织化学对小细胞性骨肿瘤和骨转移性肿瘤的诊断有重要价值。近年来，分子生物学技术在骨肿瘤诊断和治疗中的作用正在逐渐体现。例如，尤文肉瘤或原始神经外胚叶肿瘤（PNET）中第11和22号染色体的易位导致融合基因EWS/FLI1产生。通过FISH检测上述基因的易位、RT-PCR方法检测融合基因或采用免疫组织化学技术检测FLI1融合蛋白，能够准确把尤文肉瘤和PNET从其他小细胞性恶性肿瘤中区分开来^[9-10]。皮质旁骨肉瘤与经典型骨肉瘤可以通过特定的染色体组型分析技术鉴别，因为在较高比例的皮质旁骨肉瘤中能够检测到单独出现或与其他改变同时存在的环状染色体，至少在相当一部分皮质旁骨肉瘤中检测到了12号染色体HDM2、CDK4、SAS等基因的放大、共同放大和表达，而在高级别的经典型骨肉瘤中仅极少数病例中能检测到上述基因的异常^[11]。黏液软骨肉瘤是一种好发于软组织的肿瘤，有9号和22号染色体易位或9号和17号染色体易位^[12]。遗传性多发性骨软骨瘤是一种常染色体显性遗传性疾病，与EXT1、EXT2基因的突变有关，并且具有男性易感性^[13]。此外，肿瘤治疗领域一个重要的进展是分子靶向治疗的开展。与其他实体性肿瘤一样，骨肿瘤的靶向治疗将成为一种趋势。例如，在原发性或继发性骨肿瘤中存在骨基质形成和吸收失去平衡，NF-kB 配体的受体激活剂（receptor activator of ligand , RANKL）/RANK/OPG 系统在这一过程中起重要作用^[14]。靶向RANKL的小分子抑制剂或阻断剂通过抑制破骨细胞活化成为骨肿瘤相关性病变治疗的一个新靶点，并且于近期获得了专利，极有可能在未来应用到治疗骨肿瘤相关性骨病中。其他特异性阻断骨吸收的药物如bisphosphonates（cathepsin K的抑制剂）及抗RANKL的单克隆抗体Denosumab，也极有可能应用到骨肿瘤相关性骨病的靶向治疗中^[15]。然而，与其他实体性肿瘤相比，骨肿瘤的分子研究还存在一定差距，这也是未来有待解决的问题。

总之，骨关节病理的诊断和研究可以说是任重而道远，还期待着广大病理工作者为之付出，为之奋斗。

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                                      (收稿日期：2009-02-18)

                                      （本文编辑：齐文安）