支气管肺泡细胞癌
              ——对于ACCP第二版支气管肺泡细胞癌指南的解读
复旦大学附属中山医院胸外科　　叶 挺　译

　　虽然医学文献早在125年之前就已经有类似支气管肺泡细胞癌的疾病的描述，但支气管肺泡细胞癌这一名词直至1960年才由Liebow第一次提出，用来描述生长在外周的，分化好的局限于肺泡上皮细胞内，没有肺间质侵犯的肺癌。随之而来，越来越多的病理学家和临床医生把具有肺泡上皮内生长特点的腺癌冠之以支气管肺泡细胞癌。也许正因为如此，支气管肺泡细胞癌的发生率发生了戏剧化的增加，一些作者认为非小细胞肺癌中支气管肺泡细胞癌的发生率高达20%-24%。相关文献把非小细胞肺癌中腺癌发生率的增加归结于对于支气管肺泡细胞癌诊断的增多。在1999年，世界卫生组织出版了修订的肺癌分类系统严格的规定了支气管肺泡细胞癌的定义，即指那些生长局限于肺泡上皮层内，没有间质，血管或者胸膜累及的肺腺癌。根据这一严格修订的定义，非小细胞肺癌中支气管肺泡细胞癌发生率小于5%。尽管支气管肺泡细胞癌的发生率很低，但由于其具有独特的病理学特点和影像学表现，以及对于靶向治疗的特异敏感度，ACCP在2007年制定了第二版的支气管肺泡细胞癌指南。

材料和方法

　　关于非小细胞肺癌的诊断，分期，生理学特性以及治疗等在其他很多指南中都有详细的叙述。因此该指南主要关注于支气管肺泡细胞癌和其他非小细胞肺癌的不同之处。
选择的研究对象都是严格符合1999年WHO制定的支气管肺泡细胞癌的定义，确诊为肺泡细胞癌或者高度怀疑是支气管肺泡细胞癌的病人。这一分类系统严格要求肺泡细胞癌的生长必须局限于上皮层，没有间质，血管或者是胸膜的侵犯。ACCP检索了主题关于肺泡细胞癌预后，治疗及其PET表现的相关文献，并对其进行了系统的分析。他们还收集了美国临床肿瘤协会近5年来的会议摘要。入选的文献的条件是：必须在1999年以后发表的，并且文献中的肺泡细胞癌必须是严格按照WHO1999年的定义。

结 果

　　1、 肺泡细胞癌的病人是否有特殊的临床表现以及流行病学特征？肺泡细胞癌的预后是否与其他组织学类型的非小细胞肺癌不同？

　　相较于其他类型的肺癌病人，支气管肺泡细胞癌的病人大多数为非吸烟者（虽然吸烟者罹患各种类型肺癌的危险性都很高）。支气管肺泡细胞癌的病人中女性的比例接近50%，高于其他组织学类型肺癌患者中女性的比例，而且发生结节播散和胸腔内转移的可能性要远远低于其他类型的非小细胞肺癌。

　　关于支气管肺泡细胞癌不同于其他类型腺癌的病理学特征可详见“肺癌的外科病理学诊断”一书，故在此不再赘述。最近随着CT的大量运用，尤其在日本，外周型的小腺癌被大量发现。1995年有一篇文章按照肿瘤细胞的分化程度和间叶组织的侵犯程度将236位直径<2cm的外周型腺癌患者进行分类。正如大多数腺癌的病理学特点，大多数肿瘤都是混合型的，既有局限于胚层内生长的，又有侵及间叶组织生长的肿瘤细胞。他们发现没有侵犯间叶组织或仅有少量侵及间叶组织的肿瘤（Noguchi A或B型，常被认为是单纯支气管肺泡细胞癌）的预后最好，符合单纯性肺泡细胞癌定义的34个病人的5年生存率为100%。随后大量的研究表明单纯性肺泡细胞癌的患者或者腺癌以肺泡细胞癌为主的患者，比那些具有较高侵犯性，容易浸润间叶组织的肿瘤患者，具有更好的预后。虽然这些研究结果均表明肺泡细胞癌比腺癌具有更理想的预后，但到底整个肿瘤组织中肺泡细胞成分所占的百分比与预后之间是否存在某种关系却并不明确。参考了上述的研究结果，WHO在1999年和2004年分别两次修改了肺癌的病理学分型，每一次都将肺泡细胞癌定义为仅局限于肺泡上皮生长，没有间质，血管或者胸膜转移征象的腺癌。侵及间叶组织但部分局限于胚层生长的肿瘤是具有部分肺泡细胞癌特性的腺癌，不应该被归为单纯性肺泡细胞癌。

　　根据这一修订的分类，Zell等将修订前后的被诊断为肺泡细胞癌患者的生存期作了比较（1985至2003年），发现在1999年之后诊断为肺泡细胞癌的患者的中位生存期（53个月）明显的长于1999年之前的（32个月）。生存期的改善反映了这一更严格的肺泡细胞癌的定义，表明单纯性肺泡细胞癌患者比其他组织学类型的非小细胞肺癌的病人具有更好的预后。这一研究还证明了肺泡细胞癌患者每一期的特异生存时间较同期的其他腺癌患者明显延长。大部分研究人员都认同这一重新修订的肺泡细胞癌的定义，以及其严格的外科手术指征。

　　但我们需要明确的是肺泡细胞癌的生长特性只有通过病理活检才能精确定义。事实上，1999年WHO对于肺癌的分型也表明肺泡细胞癌的最终诊断需遵照外科手术后的病理诊断。对于那些无法通过外科手术切除的肺泡细胞癌患者，这一定义将病理学家及临床医生陷入了“两难境地”，因为对于肺泡细胞癌的病理诊断将有助于下一步的治疗方案的选择（见推荐3）。如果遇到没有明确病理的肺癌患者，对于肺泡细胞癌的诊断应该慎重再慎重，而且不能轻易的相信气管镜所取到的一小块肿瘤组织的病理结果。有时肺泡细胞癌的影像学表现和其他浸润性腺癌的表现极为相似，因为很多腺癌也具有肺泡细胞癌所有的局限于肺泡上皮生长的特性。所以对于病人全方位的评估，包括病理学家，放射学家，肿瘤学家和胸外科医生的精诚合作是非常重要的。

建 议

1、 对于肺泡细胞癌的诊断必须按照WHO这一重新修订的定义。证据强度，1B

2、 对于高度怀疑为肺泡细胞癌的肺癌患者，外科活检以取得最后的组织学诊断是必需的。证据强度，1C

　　如果没有外科手术的病理学诊断，肺泡细胞癌是否具有特异的影像学表现呢？

　　因为很多肺癌患者并不适合手术治疗，肺泡细胞癌的诊断对于评估预后又具有很大的价值，所以肿瘤在影像学上的表现也具有一定的参考价值。因为肿瘤的病理类型和其在影像学上的表现有一定相关性。在Liebow首次对于肺泡细胞癌的描述中，肺泡细胞癌的影像学特点可以归为以下3种表现：(1)CT上表现为单一的毛玻璃样的阴影或者含有支气管充气征的圆形结节或肿块；(2) 具有相同外形的多发结节；(3) 高密度的肺实变。随着螺旋CT的出现以及在诊断肺癌和其他肺脏疾病方面的大量运用，越来越多的外周小结节被发现，相关的文献报道也越来越多。Fleischner Society也出版了对于肺脏外周小结节的诊治指南。现在大量的文献形容肺泡细胞癌的特性为非实质的，“毛玻璃样”的，肺脏局部密度增加的结节。Yang等报道了肺泡细胞癌在影像学上主要表现为毛玻璃样密度的小结节。他们对于59例外科切除的外周肺腺癌（直径在6mm至20mm之间）进行了CT影像学表现的分析以确定其表现是否与其组织学特性相关。17例单纯性肺泡细胞癌中16例（94%）表现为毛玻璃样的密度。14例含有肺泡细胞癌的局限性或侵袭性腺癌中10例表现为混合性的结节，在CT上表现为毛玻璃样改变和固体成分混合存在。4例完全性腺癌在CT上表现为单纯性的软组织样密度的结节。因此，他们得出结论不同组织学类型的肿瘤在CT上有不同的影像学表现。有两个研究以明确CT上表现为毛玻璃样密度的肺癌和预后的关系，对179例肺癌患者进行了分析，发现表现为毛玻璃样的肺癌其淋巴结转移率较低，生存期较长。肺泡细胞癌第二个主要的表现为肺组织的实变。通常影像学上表现为肺实变的患者常被诊治为肺炎，直至任何抗炎治疗均无效后，对于肺泡细胞癌的诊断才“浮出水面”。大多数情况下，发生肺实变的肺癌患者较其他单一结节或多个结节的肺泡细胞癌患者的预后更差，而且患者常见的表现以咳大量痰液为主。鉴于目前对于肺泡细胞癌的诊断必须依照最终的手术病理结果，对于那些失去手术机会的患者，肺泡细胞癌在CT上的表现特征对于疾病的诊断亦具有重要的意义。在无法取得病理的情况下，对于肺泡细胞癌的诊断只能依靠CT影像学上的表现特点。

3、 对于那些不能耐受手术的病人，进行支气管活检术或经皮肺穿刺取得组织病理学诊断以及CT表现为毛玻璃样或者肺炎样特征对于肺泡细胞癌的诊断是必需的。证据强度，1C
肺泡细胞癌患者中PET检查表现的特点（灵敏度，特异度和阳性预测值与阴性预测值）是否较其他类型的肺癌患者有显著的不同？

　　很多研究都在评价18-FDG-PET对于筛选肺癌患者的各项指标（灵敏度，特异度以及阳性和阴性预测值），但PET对于诊断肺泡细胞癌的精确性还尚无定论。然而，一些研究关于应用PET在对于肺泡细胞癌的诊断及分期方面的价值还是得出了一些重要的结论。对研究应用PET筛查非小细胞肺癌的价值的文献进行了荟萃分析，Gould等发现PET的灵敏度为96.8% ，特异度为77.8%。Higashi等报道，运用半定量方法检测了29个肺腺癌患者（其中7个为肺泡细胞癌）中FDG在纵隔血流中的摄取。7个肺泡细胞癌患者中，4个的PET检查结果为阴性，同时23个非肺泡细胞腺癌中，有1个的PET检查为阴性。这些作者还检测了FDG的摄取数值（标准摄取值），发现肺泡细胞癌患者平均的标准摄取值（1.36+-0.821）较其他高分化的腺癌(2.92+-1.28)以及中等分化的腺癌的标准摄取值(4.63+-1.86)低。Kim等对于48例肺癌患者进行了PET检查，其中9例为肺泡细胞癌。肺泡细胞癌患者的标准摄取值的平均峰值又一次低于其他组织学类型的腺癌（p<0.001）。研究者还提示到肺泡细胞癌常常在PET检查上表现为假阴性的结果，并表示PET检查必须和高密度螺旋CT相结合。Lowe等检测了89个肺部结节的患者，其中60个为恶性。其中5个PET检查为假阴性的结果中，1个为肺泡细胞癌，3个为鳞形细胞癌，1个恶性黑色素瘤。

　　Heyneman等对一个为期6年的肿瘤随访进行了回顾性分析，发现了15例肺泡细胞癌患者，并进行了PET检查。其中9例的PET检查为阳性。出现假阴性结果的患者主要为局灶性的肿块，正好与肺炎样改变的肿瘤相反。因为在本研究中，肺炎样改变的肺泡细胞癌的PET检查结果为阳性。Marom等报道了192例肿块直径为3至25mm的肺癌患者的PET检查结果，其中9例为阴性结果（低FDG摄取值）。直径较小的肿瘤，类癌和肺泡细胞癌的PET结果更易表现为阴性。其他一些研究也有相似的报道。

4、 对于那些影像学上表现为毛玻璃样或者肺炎样改变的病人，PET检查常常有假阴性结果，因此PET检查为阴性的患者必须进行其他的一些检查以排除肺癌的诊断。证据强度，1C

　　肺泡细胞癌患者首选肺叶切除？

　　手术往往是其他类型的早期非小细胞肺癌的标准治疗方式。具有手术条件的肺泡细胞癌患者较其他类型的非小细胞肺癌患者具有更长的生存时间以及更低的复发率。考虑到肺泡细胞癌患者的局部淋巴结转移率较低，有人提出对于肺泡细胞癌患者进行局部的肿块切除是否能够达到与标准手术方式相同的预后。Ishiwa等检测了54例外周小肺癌（直径<2cm）的病人的淋巴结微转移（细胞角蛋白免疫组化技术）。其中13例单纯性肺泡细胞癌患者，都没发现淋巴结微转移，而30例非肺泡细胞癌患者中11例发生了淋巴结的转移。

　　很有研究者对比了楔形切除术与肺叶切除术对于治疗I期肺癌的效果。Koike等报道了233例外周小肿块（<2cm）病人的结果。所有病人都适合行肺叶切除术，其中159例病人进行了肺叶切除，74例进行了更局限的切除术。60例进行了肺段切除，14例进行了楔形切除。在随访52周以后，这两组3年和5年的生存率以及肿瘤的复发率没有明显的差异。但肿瘤组织亚型并不明确。Sakurai等回顾分析了1985年至2002年之间进行T1期腺癌切除的108例患者，根据WHO的修订分型标准，发现25例为单纯性肺泡细胞癌，其他病人为侵袭性腺癌。所有的肺泡细胞癌患者以及83例腺癌患者中有30例手术中没有发现淋巴结转移。肺泡细胞癌组和腺癌组的5年生存率分别为100%和63.5%。根据这些研究结果，相对于I期肺泡细胞癌患者（尤其是CT上肿瘤直径<2cm），更局限的切除似乎较肺叶切除并没有什么缺点。

　　随着放射影像学技术的进步及广泛的运用，越来越多的肺泡细胞癌被偶然的发现。楔形切除术不但切除了肿瘤，并且最大程度上保留了肺功能。Watanabe等研究了对于直径小于2cm具有毛玻璃样改变的肿块患者进行楔形切除术。根据术前CT检查证明单纯的直径小于2cm的毛玻璃样密度的肿块，以及术中病理示单纯性肺泡细胞癌没有间叶转移的患者进行楔形切除术（总共48例）。非单纯性肺泡细胞癌患者进行了“扩大肺段切除”以及淋巴结清扫（总共20例）。同时他们还对57例IA期的非小细胞肺癌，直径小于2cm的患者进行了标准的肺叶切除术。随访3年后，临床的预后在这两组之间并没有显著差异。

　　虽然这些研究都有很好的设计方案，并且外周型肿块亚叶的切除比例也很高，但局部切除的常规应用却存在很多限制。首先，这些研究都是回顾性分析，没有前瞻性的随机对照分析。另外，很多研究所用的检测仪器都是低密度的螺旋CT，虽然有些随机试验证明其是有效的，但大多数医学机构还并不认同。再则，大部分数据都是来自于同一个国家的文献材料。对于表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂的研究证明了肺癌的生物学人种差异。这些潜在的人种差异表明在考虑局部切除作为非肺泡细胞癌切除的全球标准之前，需要对更多的不同种族的人群进行进一步研究。

5、 对于疑似肺泡细胞癌，可行手术治疗的患者，可以选择局部的楔形切除。但条件是CT上表现为完全的毛玻璃样变化，术中冰冻提示肺泡细胞癌，没有周围的侵犯，切缘阴性。证据强度，1B

　　EGFR受体抑制剂药物的一线治疗方案是否对于肺泡细胞癌患者合适？

　　与过去的经验不同，现在人们认为肺泡细胞癌对于传统的化疗方案并不敏感。但这一观点还有待进一步的前瞻性研究证明，因为考虑到以前对于肺泡细胞癌的定义并不一致。以前很多对于肺泡细胞癌患者进行标准化疗方案后反应率的研究发现肺泡细胞癌和其他病理类型的肺癌具有相同的反应率，但更长的总体生存率。但这些研究并没有运用当今标准的化疗药物以及最新的WHO的分型，所以这些研究结果的可借鉴性有待商榷。Breathnach等报道了52例IIIB期和IV期非小细胞肺癌患者，其中28例被诊断为肺泡细胞癌（1999年之前的诊断标准）的患者较其他非肺泡细胞癌患者具有更长的生存时间。然而，他们并没有报道不同组织学类型肺癌的化疗反应率，因此这一研究没有得出相应结果。近期，EGFR受体抑制剂的药物被应用于临床，很多临床试验的结果改变了我们对于肺癌生物学特性的传统认识。这些研究的一个相同特点是对于该药有效的患者中肺泡细胞癌的患者并不成比例，其中一些患者的反应很好。因此，很多人提出对于不能切除的肺泡细胞癌患者是否能够直接将EGFR受体抑制剂作为一线治疗方案。一个研究评价了吉非替尼在37例IIIB期或IV期腺癌非吸烟，表现能力(PS)在0至2分之间的（东部肿瘤协作组）患者中的一线运用。他们发现25例（69%）患者部分反应，大于4例（11%）疾病稳定。但并没有报道病理学亚型的反应率。另外一个小型研究评价了吉非替尼对于进展期非小细胞肺癌的一线治疗，发现反应率和PS有关，而与病理学类型无关。4个有反应患者（总共22个病人）中2个为肺泡细胞癌，其他2个为腺癌。这一研究也发现较好PS的患者的反应率较好。Shepherd等进行了最大的一个研究观察了731位IIIB期和IV期非小细胞肺癌，PS评分在0至3分之间的患者。这些患者均接受过一次或两次化疗，被随机的分为厄洛替尼组和安慰剂组。厄洛替尼组的反应率为8.9%以及安慰剂组的反应率<1%(P<0.001)。只有非吸烟状态，组织学为腺癌和EGFR表型是预后的独立因素。但并没有关于肺泡细胞癌的独立报道。虽然肺泡细胞癌患者对于EGFR酪氨酸激酶抑制剂的高反应率表明除了标准的化疗方案外，这也是一种有效的治疗手段，但没有大量的实验证明其对于PS较好患者具有更好的优越性。另外，虽然很多人想要证明PS较差的患者亦可用EGFR-TKIs治疗，但我们必需认识到这些病人的反应率并不好。

6、 对于那些一般情况较好，失去手术机会的肺泡细胞癌患者，我们建议标准的一线化疗方案。一线EGFR靶向治疗方案仅限用于那些基本情况较差的或者是参加临床实验的患者。证据强度，2 C

结 论

　　肺泡细胞癌是腺癌的一种形式，具有特殊的临床，放射学以及流行病学特征。CT上有毛玻璃样改变的肿块需考虑肺泡细胞癌的诊断。对于肺部实变而抗炎治疗无效的病人亦需考虑肺泡细胞的诊断。除了肺泡细胞癌PET诊断阳性率比较低以外，肺泡细胞癌的诊断，分期以及治疗和其他类型的非小细胞肺癌相似，但肺泡细胞癌亦有一些特有的表现需要投以重视。另需要更多设计严谨，有说服力的临床研究结果进一步验证以上内容。