本章内容来自：薛德彬,黄文斌,主译.丁华野,赵澄泉,主审.乳腺病理诊断难点.人民卫生出版社.2011

第1章 乳腺病理诊断方法简介

乳腺疾病的数量比其他许多器官相对少见，但是和外科病理学的其他专科一样，乳腺病理医师也同样面临着巨大挑战。病理医师只能从患者的症状、体征等临床资料中了解病变的大致性质。某些病例的大体检查对诊断可能有提示作用，但是很多疑难病例不可能直接凭肉眼诊断，因此，往往只能通过显微镜下观察才能确定诊断。病理医师必须以自己掌握的组织病理学知识为主，鉴别人为假象或病变本质、反应性或肿瘤性病变、轻微或致命病变。病理医师需要彻底理解正常乳腺的组织学结构和乳腺疾病的形态学表现，才能达到这一目标。只有经过持之以恒的知识积累和举一反三的深入思考，才能形成完备的知识体系，做到融会贯通。只有经过不懈努力，病理医师才会体验“天道酬勤”的真谛，对任何细微的乳腺病变都能够明察秋毫。

学习乳腺病理应当从掌握乳腺正常组织学结构开始。初学者应查阅组织学教材，复习有关命名和组织结构的基本知识。学习这两方面知识并不复杂，学习之后会有新的体会；尽管都是基本知识，它们对病理医师学习乳腺病理很有帮助。如果不知道乳腺的组织学结构，就不可能发现提示病变存在的结构改变。例如，小叶外间质通常由嗜酸性胶原组成，仅有少量成纤维细胞和极少量慢性炎症细胞。如果这种间质内出现蓝灰色黏液样物质或一些异常细胞，可能是存在浸润性癌的唯一线索。

乳腺组织学知识也有助于理解特定病变的发病机制。例如，熟悉腺体的组织学分布、腺体和间质成分的正常关系，才能直观地识别大多数错构瘤；熟悉正常小叶外间质的局部解剖学关系，就能理解小叶外间质起源肿瘤的形态学特征及其形成原因；清楚了解乳腺正常结构，既可正确认识许多良性病变（如硬化性病变）中正常结构的存在，也能正确理解恶性病变（如癌）中正常组织间关系的消失。病理医师利用正常乳腺结构作为参照体系，发现异常改变、理解病变的发生发展过程，也有助于鉴别其他形态学相似病变。

除了学习乳腺的组织学知识，病理医师必须掌握正常腺体的年龄相关改变。从初次排卵开始，乳腺小导管发芽形成简单的小叶结构（Ⅰ型小叶），仅由一个卷曲小管及其粗短分支组成。熟悉这种原始小叶的特征，才能识别异位乳腺腺体，如腋窝、副乳头以及男性乳房发育症中偶尔形成的变形小叶。生育期末和更年期，腺体萎缩，纤维结缔组织变成脂肪，腺体埋陷于脂肪内，形成一种很像高分化浸润性癌的生长方式。了解萎缩现象及其组织学特征，有助于病理医师避免把这种年龄相关改变误诊为癌。

乳房在生育期随月经周期而发生一系列改变，如果熟悉月经周期相关性细胞学变化会对病理诊断有所帮助。终末导管小叶单位在黄体期变得分散，腺上皮细胞核增大，核仁变得特别明显。黄体期的后半阶段，核分裂活性达到高峰，数日后大多数新生细胞凋亡。病理医师有可能将核增大、核仁明显、核/质比增高、核分裂活跃以及凋亡细胞误认为癌的证据。激素波动引起的正常细胞改变，似乎也影响其他类型的上皮细胞。例如，在黄体期的后半阶段，乳头状瘤内的增生性导管上皮细胞和残留腺上皮细胞可能出现核增大、核仁明显和核分裂活跃等反常表现。如果不能正确识别月经周期中所有阶段相对应的乳腺上皮表现，就难以理解激素影响和其他病变相叠加而引起的形态改变，因而缺乏诊断信心。

组织学教科书中的知识对病理初学者很有帮助，但是要成为经验丰富的乳腺病理学专家，还需要追求对乳腺结构更详细彻底、更细致入微的理解。例如：腺体组织的密度、导管与小叶的比例、导管的分支模式和轮廓、小叶的大小和形状、间质的细胞密度、细胞外基质的性质以及腺体成分的排列方式，诸如此类，都会为有经验的病理医师提供参考要点。即使这些预期的正常特征性形态仅仅出现细微紊乱，也常常提示存在异常。例如，上皮细胞与脂肪细胞或毛细血管的位置过度接近，有时提示存在浸润性癌。貌似扩张导管的恶性细胞条索，但其分支状排列不呈现正常组织学结构，因而提示为浸润性癌；胶原束排列方向紊乱或出现胶原束碎片，通常反映恶性细胞的破坏性生长。后续章节将会讨论具体的诊断难题，通过许多实例来演示乳腺结构的细微但关键改变，它们会成为重要诊断信息。作者不可能代替读者深刻理解乳腺解剖学的复杂表现，只是强调这种知识不会直接来自教科书。它只能来自长期不懈的显微镜下观察，持之以恒地与正常组织参照比较，充分地发挥主观能动性，以努力提高领悟能力。

尽管乳腺结构改变可提示异常状况的存在，但解剖学变化本身不会提供更多诊断信息。例如，导管上皮细胞数量增加，可能反映炎症过程、损伤反应、导管细胞反应性增生或肿瘤性增生。为了得出特异性诊断，病理医师必须仔细研究可疑细胞的形态学属性。解决非常困难的诊断问题，需要仔细揣摩细胞学细微特征，因此病理医师必须耐心细致，多用高倍镜观察。掌握细胞病理学的细微差别之后，乳腺病理诊断就基本入门了。本书后面的章节将会阐述许多特异性细胞学特征，用于某些常见病变的诊断标准；在此序言中，作者向读者提出几点众所周知的一般诊断原则。

首先，在同一标本中将病理性结构或细胞与对应的正常成分进行比较，常常会发现细微异常；这些区别最初可能非常细微、甚至仅仅是一种主观想象，而后却越发清晰。大多数病理医师发现，直接判断肿瘤细胞学特征（包括细胞和细胞核轻度增大，以及染色质改变）特别具有挑战性；但如果将其与正常细胞相比较，往往更容易识别。用这种方法估计腺泡大小、小叶面积和腺体密度，也会变得容易。

其次，病理医师必须对各种假象保持警惕，例如偏离病变中心切片（斜切面）和病理改变，均能导致结构紊乱而产生错觉。由于乳腺腺体具有复杂分支结构，反复进出切片所在平面，会造成实际上不存在的上皮复层化假象。大多数病理医师对这种人为假象非常熟悉，常常予以忽略而不用注意它们，但这种现象使纤维腺瘤和叶状肿瘤的上皮评估变得更复杂。间质紊乱常常扭曲邻近腺体结构，扭曲腺体常常陷入间质之中，形成与病变无关的形态。例如，在胶原小体病中，小叶会具有导管样结构，并且，小叶周围的腺泡扩张可能使小叶内间质的结构重新分布，以致局灶类似生长于小导管内的乳头状肿瘤。在病理性改变的分析过程中，病理医师必须排除这些错觉的干扰。

第三，学习细胞学特征时，必须特别注意细胞核的特征，因为没有其他亚细胞结构更能清晰地令人洞察细胞性质。必须注意细胞核的大小和形状、核轮廓、核染色质、核膜的厚度，以及核仁特点。当然，这些特征在单个细胞之间有所变化，因此也要研究细胞群的核特征改变。确定细胞核的平均大小和核的形状范围，可阐明上皮增生性病变的重要属性。

第四，识别细微改变需要耐心的研究；有时需要检查很多细胞才能得出结论。上皮细胞群的细胞学异常改变是否足以诊断为恶性？浸润性癌的恶性细胞与周围胶原之间是否存在破坏关系？这些问题只有在仔细检查很多细胞群之后才可得出确定答案。对于可疑病灶，病理医师应当毫不犹豫地检查更多切片，将其余组织全部取材镜检，或保证足够时间连续研究疑难病例。此外，一夜充足的睡眠之后，思维会变得清晰，常常有助于阐明模棱两可的病例。

最后，免疫组织化学染色可能提供重要信息，但只能在恰当条件下使用，并且必须仔细解释检测结果。例如，CK5/6免疫组织化学染色有助于区分普通型导管增生与导管原位癌，但是只适用于无细胞异型性、呈复层生长的细胞群。由不成熟大细胞组成的旺炽性增生以及良性导管细胞组成的平坦型增生性病变，均不表达此抗体。如果不注意抗体的适用情形，这两种情况的染色结果可能会导致错误解释。而且，病理医师必须根据实际使用经验来解释免疫组织化学染色结果，而不能根据预期，不管预期是多么合理。

使用免疫组织化学染色协助诊断疑难病例时，首先必须积累第一手的经验，例如正常乳腺细胞和典型病变的染色特点，都要予以熟悉。推测所有类型的腺病都含有肌上皮细胞，可能会把微腺型腺病（其腺体缺乏肌上皮细胞）误认为恶性肿瘤。另一方面，低级别腺鳞癌的恶性肿瘤细胞典型地表达肌上皮标记物，忽略这一特征可能会将其误诊为良性病变。使用一组免疫组织化学抗体比单个标记物更可靠。例如：为了仔细寻找肌上皮细胞，可以使用核着色的标记物如p63蛋白并同时使用一种胞质着色的标记物如肌球蛋白重链；联合使用细胞角蛋白和CD68免疫染色可以区分浸润性癌细胞和组织细胞。

明智的病理医师总是将免疫组织化学染色结果与传统HE染色切片中观察到的特征相整合。免疫组织化学染色结果的解释必须与传统染色提示的诊断相结合，共同分析。反常免疫组织化学结果可能代表似是而非的非特异性着色，或尚未描述过的现象。当免疫组织化学染色结果与传统染色特征不相符合时，建议根据传统HE染色特征作出诊断。

发现异常并确定病变性质之后，病理医师必须整合形态学信息，以达到诊断。当某一病例的全部特征指向同一方向时，它们的解释不会产生问题；然而，许多标本具有不确定结果或相互矛盾的发现，即使非常有经验的病理医师也会感到困难。这种情况在病理诊断工作中很常见；经过深思熟虑会提供最好的指导，有助于解决这种模棱两可的问题。丰富的临床诊断经验很重要。不要期望一个病变的所有区域都具有均等的诊断性特征。某一部位出现的模棱两可表现，并不否定另一部位出现的确切可靠发现；诊断必须建立在最具特征性病变区域的特征之上。另外，细胞学特征的诊断分量应当比组织结构或构型特征更重要。原则上，除非观察到乳腺恶性细胞具有明显的细胞异型性，否则应当避免诊断为恶性病变。发育缺陷、病理性过程以及医源性改变都可能将良性上皮细胞移位到通常与癌有关的局部组织内；诊断时不能仅仅根据这些细胞出现于非预期部位，更不能忽视其良性细胞学本质。

病理医师必须全盘考虑病例的全部信息，包括临床资料的细节。例如，如果以前病理检查发现异型性病变，那么最近切除标本中残留的小灶不典型导管增生就容易诊断。高级别癌细胞所具有的显著核增大和多形性，与放射治疗后所出现的相同细胞学表现具有不同诊断意义。最后，病理医师也应通过向同事咨询、探讨疑难病例，避免误诊。尽管病理医师根据不同程度的标准化指标作出诊断，他们对这些观察指标所采取的权重分量不同，在分析过程中整合通过他们自身经验而体会到的许多其他形态学细微要点。因此对于疑难病例诊断，通过比较思考过程、分享个人智慧，将会比其他任何单独的教学努力更能帮助病理医师理解乳腺病理学难点。

作者要提醒病理医师的最后一条建议：病变的组织学性质不是细胞和组织结构的随机改变，而是由于决定病变性质的病理学过程通过特殊方式而产生的特征性组织学表现。病理医师可以借助组织学发现去识别潜在的病变过程；如果掌握了这种能力就会发现，识别病变的根本性质常常就能引导正确的诊断，即使存在非预期的或矛盾的证据。

希望上述建议对病理医师解决乳腺病理学常见诊断难题有所帮助。

学习了，谢谢abin!!

重温此文，收益颇多，常读常新，谢了

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 谢谢abin

为什么是第一章？是哪本书里的？还是你要写个系列？

 非常好的书！

 感谢abin老师无私关怀，这一章写的太好了，感受颇深！

 谢谢薛主任abin!  乳腺病理诊断难点讲解很独到