Pregnancy-associated plasma protein A regulates mitosis and is epigenetically silenced in breast cancer. J Pathol. 2014,233(4):344-356.

异常的有丝分裂是癌症的共同特征，然而关于基因变异导致有丝分裂缺陷方面的知识却知之甚少。作者以前筛选过高度特异伴有丝分裂缺陷形态学特征的人类肿瘤细胞，在全基因组RNA干扰时，分配候选基因参与到HeLa细胞中（www.mitocheck.org）。发现早期有丝分裂配置在乳腺癌前期/前中期的显著富集。MitoCheck候选基因的启动子甲基化分析发现，有丝分裂的延迟与表观沉默基因编码妊娠相关血浆蛋白A（PAPPA，一种分泌性蛋白酶）的缺陷有关。PAPPA沉默在癌前病变和浸润性乳腺癌中是非常普遍的。在人乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞系中通过实验操控PAPPA蛋白的水平，发现早期有丝分裂的进展依赖于PAPPA的功能，通过下调这种蛋白酶的表达，乳腺癌细胞的侵袭性增强。PAPPA通过调节IGF-1信号通路来调节有丝分裂的进展，导致激活叉头转录因子FoxM1，后者进一步驱动基本有丝分裂基因的转录群体。以上结果表明PAPPA不仅能够调节正常的细胞分裂，而且可以作为早期乳腺癌进展的一个分子靶标。

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