Ewing sarcoma inhibition by disruption of EWSR1–FLI1 transcriptional activity and reactivation of p53. J Pathol. 2014,233(4):415-424.

ETS-转录因子的易位，通常导致EWSR1–FLI1融合蛋白，这是尤文肉瘤最典型的标志。尽管众所周知这一分子事件，然而目前仍缺乏有效的治疗策略。为了检测潜在的治疗机制，本文作者建立了一种新的尤文肉瘤斑纹式灌输模型，容许有时效的、动态定量尤文肉瘤的进展和体内肿瘤负荷情况。尤文肉瘤中，通常存在野生型TP53肿瘤抑制基因，这为治疗提供了一个引人注目的靶标。作者通过Nutlin-3再活化p53，和YK-4-279治疗破坏EWSR1–FLI1蛋白的转录活性，对TP53野生型（EW7、CADO-ES1和TC32）和TP53缺失型（SK-N-MC）尤文肉瘤细胞系进行了研究。破坏EWSR1–FLI1的转录活性，能够减少尤文肉瘤肿瘤细胞的负荷，而与TP53的状态无关。同时联合YK-4-279治疗和Nutlin-3稳定p53导致TP53野生型尤文肉瘤细胞负荷的抑制，而对TP53缺失型尤文肉瘤细胞没有影响。在体内通过斑纹式灌输，联合治疗能够提高对肿瘤细胞增殖和迁移的抑制，而每种成分通过不同的通路来诱导肿瘤细胞的凋亡。因此本文作者建议通过再活化p53并联合破坏EWSR1–FLI1转录活性的靶向治疗，对p53野生型尤文肉瘤的治疗非常有价值。