这篇昨晚敲了一半，迷迷糊糊困得不行，却被老友在msn上抓到，说看了诺奖颁奖，很认真地考虑要不要打HPV疫苗，作为高危人群的话。

 

俺友问：是不是打了就彻底高枕无忧了？

我：这个，有年限滴，不是管一辈子滴。

俺友又问：那就是年限内没问题了？

我：这个嘛，哎呀，那个，还是可能出现问题滴。

俺友怒：@#￥……%，这不是骗钱吗？

我小声无辜状：你不能一棍子都打死啊。

俺友高八度：到底管不管用！

我：这个问题真的很复杂，不是一下说的清楚的。

俺友被我肉肉的态度气得去吃饭，我趁机逃跑下线睡觉。

 

    今天接着来写完，这真不是个一句话有用没用的问题。

 

    说到HPV，还有HIV，这俩都是分子病毒学中耳熟能详的案例。想想每年得这俩病的人数，就知道它们的疫苗，有多少人在奋斗。现在虽然已经有HPV的疫苗GARDASIL经FDA上市，但以一个ex-半同行的观点来看，技术上的问题仍然非常多，总结起来大概这么几条，对这个疫苗我表示保留但积极的意见。

1.HPV不能在体外培养，这样就不能拿到足量的抗原和病毒来制备死疫苗。

 

2.HPV有严格的种属特异性，不能引起动物致病，所以没有动物模型来检验免疫效果。有人做其他哺乳动物类的PV，什么兔PV，狗口腔PV和牛PV，还有人试图建立小鼠-人体嵌合模型，但到现在也没有哪个模型能够完全类似人体的状况。

 

3.对HPV的免疫反应缺乏完全的理解。对一个免疫功能正常的个体，即使表达大量的HPV病毒蛋白，免疫系统仍然可能需要在几个月后才能产生免疫反应，HPV是如何逃过机体的免疫反应在体内长期生存的，到现在也没搞清楚。

 

4.HPV是通过sex途径传染的（这点针对宫颈癌说的，有其他传染途径），经粘膜进入人体，但不会在全身扩散。因而有效的疫苗应当能够诱发强的粘膜免疫反应。虽然有人提过这样的观点：全身免疫也能有效的控制感染。但以现在对粘膜免疫反应的了解，这样的观点不怎么站得住脚。全身免疫和粘膜免疫是两套系统，一个部位的粘膜免疫可以诱发另一部分的粘膜免疫，而疫苗则只能诱发全身免疫，不能诱导出阴道局部粘膜中的高浓度免疫抗体。基于这样的原因，有人专注经鼻腔或口服的药，希望能特异性诱导宫颈分泌HPV抗体，但没有看到效果好的，大部分做不到到持久免疫，而且变异比率更大。

 

5.已知的有快20种HPV和宫颈癌相关，其中HPV16、18、31、45占得比例最高，16尤甚，但仍然存在地域差异性，比如16在一些地方检出率非常高，另一些地方就很少见，还有地域特异性，比如中国就有一些特别的类型，从来没在别的地区发现。不同类型的HPV对应不同的基因，彼此之间几乎没有免疫交叉反应。这就意味着针对一种HPV型的抗体不能保护其他型的HPV感染，而要起到预防作用，必须有能够针对大多数高危型的HPV病毒的多价疫苗，而且不同地区使用的多价疫苗应当结合不同地域的特点。

 

6.虽然大多数人可能感染HPV，但多数是一次性的，很少人持续性感染，而且要经过20-30年才会发生宫颈癌，再加上存在多类型感染的问题，要评价疫苗是否有效性非常困难。如果基于宫颈癌的发生率来评估候选疫苗的有效性，这可能需要几十年时间，而且样本巨大，并且不可能让发生宫颈异常细胞学改变的人，在整个观察过程不接受治疗而可能发癌。折中的方法是观察早期病变，但作为临床试验终点的病期越早，满足诊断标准的HPV的群体就越大，也就更加不能反映预防的真正效果。这主要因为引起癌前病变的HPV类型多于引起宫颈癌的HPV类型，所以预防高危型的疫苗对早期病变可能没有太大的影响。另外只有很少一部分早期病变会持续发展为癌，因而早期病变的下降，甚至于高危型HPV相关的病变发生率的下降，都不能完全真实反映可能发展到癌症的那部分病例的下降。

 

7.HPV感染，宫颈癌患者集中于发展中国家，疫苗要便宜，而且最好不需要冷藏等苛刻条件保存。

 

    如果用上面这些问题来问已经上市的GARDASIL，几乎没有能给出满意答案的。

 

    前面提了，HPV不能在体外组织培养，没办法直接用灭活或是减毒的活病毒当疫苗，只能用基因工程来做。GARDASIL针对的药物靶点是HPV的一个衣壳蛋白，这个蛋白是病毒入侵时第一个和上皮细胞相互作用的分子。当这个蛋白在体外用真核系统表达的时候，会自行组装成类似病毒颗粒的空壳，因为不含病毒DNA所以没有感染性，但又有野生型病毒的结构表面，所以可以诱发免疫反应。这其实是一种很理想的预防性疫苗，很安全，也有条件实现同一个外壳针对不同类型的病毒（HPV6、11、16、18），但还是前面说到过的问题，这种疫苗提高的只是体内HPV抗体水平，是否能保护粘膜不受HPV感染，到现在也没有研究清楚。很多随机双盲临床试验统计的是感染率，至多是前期病变率，这和癌变是有根本性差别的。再有，这东西造价一点也不便宜。再再一点，这个药物甚至根本没有评估过致癌性、致突变性。

 

    所以说merck这个疫苗最先闪亮登场，真是挺让人惊讶的，比他们早进临床II、III期的药物比比皆是。但就是这样一个药物，FDA通过了，不可否认其中牵扯到巨大的经济利益，这个药研究了大概15年左右，扔进去的钱要用billion做单位，不过也正是有利益的存在，HPV发现三十年，就已经有了疫苗，有的是有着上百年历史的病仍然还稀里糊涂呢，这也算是看不见的大手的功劳吧。