挑战传统，以身试菌-----2005年诺贝尔医学奖的故事

Jimmyzhang, MD, PhD

2005年10月，澳大利亚的马大夫(Barry Mashall)和沃大夫 (Robin Warren)在他们的发现正式发表二十一年后，终于名至实归获得诺贝尔医学奖。诺贝尔“生理学或医学”奖项很少颁发给在第一线工作的临床大夫，上一次还是1990年，获奖的是两位毕业于哈佛大学医学院的美国大夫 Joseph E. Murray 和 Donnall Thomas，表彰他们在人类器官和骨髓移植领域的开创性工作。这次有点不同，两位获奖大夫来自名不见经传的澳大利亚西部小医学院，而且是历时77年以后，诺贝尔奖再次光顾细菌学这个“低科技”领域，让许多人迷惑不解，中文网络上就有人说05年的诺贝尔医学奖科技含量不高云云，兴趣之余，我查了些资料，写了一个关于溃疡病研究历史的科普。看见老刀多次提到这个诺贝尔奖，今天我做些删减，把幽门螺杆菌发现的历史做一个回顾，贴在这里。

早在1875年，一个波兰大夫就写文章报告说他在胃里面看见了螺旋状的细菌，这个发现得到其他很多大夫的证实，由此很早就有人怀疑胃炎和溃疡病是不是跟细菌感染有关系。但是，胃里面的盐酸浓度实在太高，很难想象有什么细菌能够在这个环境下生活。1954年，美国胃肠病专家帕大夫 (Palmer ED) 发表了一篇文章，他观察了1180例胃的组织标本，探讨螺旋杆菌是不是在胃里面有生长繁殖，导致炎症，最后得出的结论是：这些细菌来自于口腔，胃里面没有细菌生长，如果看到有细菌生长，那是因为胃组织死亡以后在那里繁殖起来的。那时候没有人怀疑他的方法有问题，他那一千多病例就是说服力，他的结论几乎成了铁板钉钉的理论，从此以后30年间，大家就集中精力关注制酸剂的研发去了。

不信邪的人总还是有的，澳大利亚西部皇家佩思医院（Royal Perth Hospital）的病理大夫沃仑 (Warren JR) 就是其中一个。随着电子显微镜研制成功，病理研究进入了一个更高的层次，这时候就有不少人在胃里面很确切地看到有螺旋状细菌，沃大夫的发现比较独特一些，他发现这些细菌所在部位，基本上都是胃有炎症或者溃疡的地方，于是，1980年开始他就在他们医院里面宣传他的观点，并且在医院内部刊物发表了文章，认为胃炎和溃疡病与螺旋菌感染有关，美国那个帕大夫的方法有问题，所以他才没有看见细菌。据说当时被许多同事嘲笑，大家都觉得他是在胡说八道。1981年，胃肠病科来了个年轻大夫 Barry Marshall，到这里来作胃肠病Clinical Fellow的，因为要完成一篇论文，他听说了沃大夫的出格观点，就跟沃大夫说，我想在病人身上验证您的观点。一个偶然的机会，他有一个溃疡病人，因为其他原因吃四环素一段时间，发现溃疡病居然好了，他给安排了胃镜检查，确认这个病人的的确确是痊愈了，这时候，他更相信沃大夫的观点是正确无疑了。

于是，马大夫找到了他们医院微生物部门的好教授 (Goodwin CS)，提出要在微生物实验室做溃疡病细菌培养研究，这个好教授觉得，他不过是个不太懂科学研究的临床大夫，心想，微生物这么高深的东西，你哪里玩得转，混篇文章提职称而已。他跟马大夫说，准备做100个病人吧，没再当回事，也没给安排个技术员帮忙。马大夫临床看病之余，收集些病人胃黏膜标本到微生物实验室做细菌培养，由于这个细菌的形态接近空肠弯曲菌，就按照空肠弯曲菌的培养条件进行培养，一个个病人取标本，做了34个标本，都没有看见任何细菌生长。

到了1982年复活节长周末，放假了，实验室没人上班，马大夫做了一个培养，就扔在那里回家过节去了，心里大概在说，反正也是没戏了，懒得打理它了。六天以后回医院，取出细菌培养板子一看，激动得差点把培养板子掉地上，长了一个菌斑！那是1982年4月14日，历史性的突破就这么产生了，人类第一次成功培养出幽门螺杆菌。马大夫很机警地收集了这些细菌并且用最可靠的方法把这些细菌做了长期保存，这个菌株编号为NCTC11637，目前仍然是幽门螺杆菌研究的一个传统菌株。秘密在哪里呢？就是这培养时间了，标准培养时间是48小时，没有看见细菌，那就是没有了，因为复活节长周末，多培养了四天，细菌就长出来了。

此后，马大夫继续培养细菌就很顺利了，他得到电镜室主任 Armstrong 的帮助，在100个胃组织标本中，发现34个标本有螺旋杆菌，其中11个标本成功培养出来了细菌。这时候，微生物学家好教授仍然没有把这历史性发现当回事(可能马大夫故意瞒着他呢，谁让你不给俺安排个技术员监督我的工作来着)，他休长假去了，后来他自己说，这是他一生最昂贵的一个假日。好教授休假的时候，马大夫跟沃大夫就准备投文章了，马大夫把他们的研究结果和观点送到1982年澳大利亚消化学年会，论文摘要被直接退稿，马大夫于是只好把文章转投肠弯曲菌感染的国际学会，文章虽然被接受了，他们的观点却被很多微生物学家嘲笑，不过，也有几个聪明人看出来了门道，回去很快重复了马大夫的实验，赶了几篇论文过两年发表出来，也算得上国际领先。第二年，马大夫和沃大夫补充了一些内容，感觉比较有信心了，准备往杂志投稿，但是他们之间观点出现了分歧，谁也说服不了谁，同事有人就建议，你们干脆各写各的算了。他们就各自写了一篇很谨慎的文稿，投给英国医学杂志《柳叶刀》(Lancet)，还好，这个《柳叶刀》的编辑刀还不算太快，没把他们写的东西砍掉，而是作为主编通讯(letter)发表出来了。于是，1983年6月4日的英国《柳叶刀》杂志就出现了他们两个分别写给编辑的信，介绍他们的发现和他们认为螺旋杆菌可能是溃疡病病因的观点，记录了这一段光辉的历史。倒霉的微生物学家好教授，因为休假去了，《柳叶刀》的历史记录，就没有他什么事儿了，为此，他从此与马大夫闹翻，后来发表的关键文章也没有了他的名字。多年以后，好教授成了幽门螺杆菌研究专家，分类并命名了“幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）”，在不同场合还经常说，马大夫不过是个临床医生，不太懂微生物学(这大概就是天才和专家的区别吧)。

不过，你要是以为，在柳叶刀杂志发表一个通讯，就能得到科学界承认，那就大错特错了。很多年以后伦敦大学著名胃肠病学家庞教授(Roy Pounder)回忆，直到80年代末，他到澳大利亚讲学，提到澳洲有个年轻的马大夫认为细菌感染可能是溃疡病的病因，居然还引来哄堂大笑。然而，不管别人怎么看，马大夫相信他自己的研究结果是可靠的，更重要的是，他坚信他和沃大夫关于溃疡病感染病因的观点是正确的。为了证明他分离出来的细菌确实可以引起胃病，马大夫先设计了动物实验，试图在猪胃里面产生溃疡病，但是实验没有成功。1984年7月，马大夫决定自己做一回实验动物，用他自己的胃做实验。他先做了胃镜证明他自己的胃是非常正常的，然后，培养了一瓶从一个66岁的溃疡病人胃里面分离出来的螺旋杆菌，当饮料喝了下去。14天后，马大夫出现明显的恶心、呕吐症状，又过了10天，他再次做胃镜检查，发现确实产生了胃炎，取一小块胃组织出来，也看到了螺旋杆菌感染。此后，跟他一起做临床研修的莫大夫 (Morris) 也自告奋勇地参与他的临床实验，吃了另外一个菌株，出现相似的表现，并且也确认了胃内螺旋菌感染的存在。马大夫的胃病10多天后自然痊愈了，莫大夫比较倒霉，花了五年的时间才把溃疡彻底治愈。

至此，马大夫终于完成了“科赫原理”的全部四项要求，证明了他发现的螺旋杆菌是引起胃内炎症、溃疡的病因。1984年，马大夫和沃大夫合著的正式论文在《柳叶刀》杂志发表，标志着这一研究成果终于得到主流学界的承认。马大夫和沃大夫的这个发现，不仅彻底改变了医学界对溃疡病这个常见病病因的认识，为根治溃疡病提供了可靠的方法，更加重要的是，让医学界认识到，一些长期被广泛接受的观点，也不一定是正确的，导致医学界对于其他一些慢性病的病因进行重新探讨，而微生物学领域也因此产生了一个新的研究高潮。此后，马大夫和沃大夫获得了许多国际大奖，今年的诺贝尔医学奖应该说是名至实归。

到这里，溃疡病的病因终于找到了，84年以后，这方面的研究就迅速在全世界广泛展开，按说，病因发现了，治疗溃疡病就容易了，几片便宜四环素下去就痊愈了。可是事情并没有那么简单，大多数大夫们接受长期传统的胃酸学说教育，对于止酸剂的迷信不是一两天能够破除的。另外，几个大药厂从止酸剂获取大量利润，四环素那么便宜的东西，把那慢性病都给治好了，他们岂不是要喝西北风去啦，所以，他们基本上不赞助幽门螺杆菌这方面的临床研究，并且力阻这个观点的流行，在国际胃肠病会议上也尽量掩盖相关成果。美国这边，十年以后还不接受这个四环素疗法，直到1994年，再美国做访问学者的马大夫忍无可忍之下，给一个议员写信说，我不知道为什么一个几毛钱四环素就能治好的病，NIH还大量投资去研究什么制酸剂，花几十块钱都搞不定，长期迁延复发。在国会的压力下，1994年NIH举行了听证会，终于接受抗菌治疗作为溃疡病正规治疗，FDA 也把抗生素列入了治疗溃疡病的正规方案，抗生素治疗溃疡病到这时候才算是名正言顺了。

9/18/2007 贴于 mitbbs.com 力刀_美国医学教育博客 http://mitbbs.com/pc/index.php?id=USMedEdu