当怀疑是神经鞘瘤或神经纤维瘤时病理医师会首选S100蛋白免疫组化标记，因为这两种肿瘤都是末梢神经来源的，可以中等到强的表达S100蛋白。所以需要鉴别诊断神经鞘瘤或神经纤维瘤时，可以进行S100免疫组化染色，而如果在一例疑似神经鞘瘤或神经纤维瘤病例中该标记物为阴性，要考虑其他的诊断可能性。许多文章报道神经鞘瘤表达S100的反应强度神经纤维瘤更强，但是只靠S100标记物的染色来鉴别诊断是不够的。
CD34在这种鉴别诊断中也很有用，因为神经纤维瘤间质细胞CD34会呈现出明显的阳性，这不同于大多数的神经鞘瘤。然而，一些专家称一些神经鞘瘤的Antoni B区，也可能会出现一小部分CD34阳性的细胞，不过这个观点还未得到广泛证实。S100和CD34的表达也证实神经鞘瘤是由神经鞘膜细胞发生而来和一些其他细胞组成的肿瘤，而神经纤维瘤还包含另外一些细胞成分如：轴索，纤维母细胞和神经束膜样细胞等，这些细胞可以表达CD34。但这两种肿瘤中的血管内皮细胞上都表达CD34。
在2004年3月的美国与加拿大病理学会会议上，Fine及其同事将calretinin用于协助神经鞘瘤与神经纤维瘤的鉴别诊断。神经鞘瘤和神经纤维瘤上的肥大细胞都为Calretinin强阳性，但是在观察肥大细胞染色时，Fine等人发现神经鞘瘤与神经纤维瘤之间在calretinin反应上有很大的差别。他们研究了25例神经鞘瘤，这些肿瘤中的24例(96%)呈现出calretinin中等到强阳性，阳性染色呈灶性或弥漫性。其中一例calretinin阴性的神经鞘瘤是发生于胃部。在他们的结论中描述：结果显示胃肠道神经鞘瘤上NF2突变的频率与软组织神经鞘瘤相比有极大的降低，这增加了胃肠道神经鞘瘤的来源机制与软组织神经鞘瘤不同的可能性。相反，42例纤维神经瘤中只有3例(7%)为calretinin阳性。阳性神经纤维瘤中也只在少于25%的肿瘤细胞中观察到弱至中等强度的表达。