中国胃肠道间质瘤病理诊断共识(2008年版)

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中国胃肠道间质瘤病理诊断共识(2008年版)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤；属于消化道间叶性肿瘤，由Mazur和Clark提出并命名，多呈CD117免疫组化染色阳性。GIST主要依赖于早期发现和争取手术切除，但85%的患者术后会复发；不能手术者和已有转移者对常规的放疗、化疗均不敏感，预后不良，5年生存率低于35%。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)疗效突出，控制肿瘤效果良好，使GIST的治疗发生了革命性改变。同时，由于对GIST基因突变认识的进一步提高，使GIST的诊断率显著提高。

病理诊断共识
1、对标本的要求：对于手术后的组织标本必须及时固定，要求在标本离体30 分钟内，用足够的(至少3倍于标本体积) 10%中性福尔马林液完全浸泡固定。对直径≥2cm的肿瘤，在固定时应每隔1cm予以切开；固定时间应为12～48小时，以保证后续的免疫组织化学和分子生物学检测的可行性和准确性。同时，推荐保留新鲜的肿瘤组织进行冰冻，以备今后进一步基因检测之用。

2、GIST的病理诊断依据：GIST的病理诊断必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组织化学检测的结果共同做出。免疫组化染色CD117 (阳性率95% )、CD34 (阳性率70%)、SMA (阳性率40%)、S-100 (阳性率5%)和Desmin (阳性率2%)，对于GIST的辅助诊断十分有用。组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可做出GIST的诊断，CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和细胞质。大约有5%组织形态学可疑的GIST免疫组化染色CD117呈阴性，推荐检测DOG1和/或Nestin、PDGFR进行诊断；还需要应用分子生物学手段检测KIT和PDGFRA基因的突变情况来辅助诊断。对疑难病例需要病理学专家会诊讨论做出最终诊断。

3、对于CD117阴性病例的处理：
1）组织学表现符合典型GIST而CD117阴性的病例：对于组织学符合典型GIST而CD117阴性的肿瘤，应交由具有资质的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA基因的突变，以辅助诊断。检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因第11、9、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。由于大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生于c-kit基因第11号外显子或第9号外显子，因此可优先检测这两个外显子。对于以上6个常见的外显子突变的检测，推荐采用聚合酶链反应( PCR)扩增-直接测序的方法。
2）组织学表现符合典型GIST而CD117阴性，且无基因突变的病例：对于组织学符合典型的GIST，但CD117阴性且无上述基因突变的病例，必须系统地排除其他肿瘤(如平滑肌肿瘤、纤维瘤病和神经源性肿瘤等)，之后也可做出GIST的诊断。

  4、基因检测：基因突变检测有助于一些疑难病例的的诊断，预测靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。专家组推荐在以下情况下进行基因突变分析：所有复发性、转移性和耐药性GIST；原发可切除GIST，生物学行为呈中-高度危险性，考虑伊马替尼辅助治疗的病例；需要用基因突变检测确定或排除GIST诊断的病例；鉴别儿童的、家族性和NF1相关的GIST。

5、原发完全切除GIST的危险度评估：对于局限性GIST危险度的评估应该全面详细，包括：肿瘤大小、核分裂像、原发肿瘤的部位以及肿瘤是否发生破裂。既往应用的NIH危险度分级包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下(必需计数核分裂像较丰富的50个高倍视野)的核分裂数。多项回顾性研究已经证实这两项指标与GIST的预后明显相关，同时也发现仅仅依赖该两项指标预测GIST患者的预后是不够的。

Miettinen和Lasota等在对1684例GIST患者进行了长期随访后，根据生存的数据将GIST的危险程度分为8级。这项新的GIST危险程度分级方案整合了肿瘤大小、核分裂像以及肿瘤部位。大样本的研究已经证实原发于小肠的GIST预后比原发于胃的GIST要差。由于肿瘤破裂导致的腹腔内污染是一项更有价值的临床预后指标，因此，无论是自发性破裂或者手术中发生的破裂，均需要详细记录在病历之中。2008年4月，美国国立卫生署(N IH)专门组织专家重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并形成共识(表1) 。在该项新的分级中，将原发肿瘤部位(原发于胃以外的GIST较原发胃的GIST预后差)和肿瘤破裂作为预后的评估指标。

表1　原发GIST切除术后危险度分级
危险度
分级肿瘤大小
(cm) 核分裂数(每50个HPF) 肿瘤原发部位
极低 < 2.0 ≤5 任何部位
低 2.1～5.0 ≤5 任何部位
中等 2.1～5.0 > 5 胃
  < 5.0 6～10 任何部位
  5.1～10.0 ≤5 胃
高任何大小任何大小肿瘤破裂
  > 10 任何大小任何部位
  任何大小 > 10 任何部位
  > 5.0 > 5 任何部位
  2.1～5.0 > 5 非胃来源
  5.1～10.0 ≤5 非胃来源

中国胃肠道间质瘤（GIST）病理共识意见
中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。近几年在GIST的诊断和治疗等方面均有不少进展。欧洲医学肿瘤协会（ESMO）于2004年发布了《关于GIST诊疗的欧洲共识》[1]。2007年，美国国家综合癌症网络（NCCN）发表了最新的GIST诊疗临床实践指南[2]。为了指导和规范我国GIST的诊断和治疗，2007年5月24日在上海召开了“中国GIST诊断和治疗专家共识研讨会议”。9名病理学专家对GIST的病理诊断草案进行反复讨论和修改，达成了《中国GIST病理共识意见》。全文如下：
一、GIST的定义
GIST是一类特殊的，通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像，免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物CD117，由突变的c-kit或血小板源生长因子受体（PDGFRA）基因驱动的胃肠道间叶源性肿瘤。
GIST涵盖了大部分过去被诊断为平滑肌源性或神经源性的胃肠道间叶肿瘤。1998年，GIST的分子研究获得重大突破，发现大部分GIST表达c-kit基因蛋白产物CD117，c-kit基因有功能获得性突变（75%～85%），这是GIST的特征性表现[3]。因此，2000年版世界卫生组织（WHO）消化系肿瘤分类将GIST独立出来，与平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、脂肪瘤等相区别[4]。2003年，在无c-kit基因突变的GIST中部分又发现有PDGFRA基因的突变[5]。
二、GIST的病理诊断必须依据组织学和免疫组织化学检测做出
组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可做出GIST的诊断。GIST可发生于消化道自食管至直肠的任何部位，包括网膜、肠系膜和后腹膜在内，但最常见于胃（50%～70%）和小肠（25%～35%）[6]。组织学上GIST由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成，依据细胞形态可分为三大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞/上皮样细胞混合型（10%）（图1，2）。
免疫组织化学上，GIST特征性表达CD117（95%）（图3，4），大多数表达CD34（70%），局灶性表达平滑肌动蛋白（SMA，40%）和S-100蛋白（5%），通常不表达结蛋白（desmin，2%）[7]。CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞质[8]。
推荐中性甲醛液固定肿瘤标本[1]。建议外科医师对于直径≥2 cm的GIST应在术后每隔1 cm予以切开，并及时固定。固定时间应超过12 h，以保证后续的免疫组织化学及分子生物学检测的可行性和准确性。
三、对于组织学符合典型GIST、CD117阴性的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在c-kit或PDGFRA基因的突变，才能做出GIST的诊断。
检测基因突变的位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子（图5～7）。由于大多数GIST（65%～85%）的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[9]，因此对于经济承受能力有限的患者，可优先检测这两个外显子。
基因突变检测的最佳技术仍有待确定，目前大多采用聚合酶链反应（PCR）扩增-直接测序的方法检测c-kit和PDGFRA基因的突变。
四、对于组织学符合典型GIST、CD117阴性、且c-kit或PDGFRA基因无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可做出GIST的诊断。
五、推荐需要使用甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）治疗的GIST患者检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况，这有助于临床进行疗效评估和预后判断。
研究表明，在c-kit基因突变的患者中，以第11号外显子突变的患者对甲磺酸伊马替尼的疗效最佳[10-11]。新近研究发现，甲磺酸伊马替尼治疗发生继发耐药的GIST患者存在c-kit或PDGFRA基因的二次突变[12-14]。
六、局限性GIST的生物学行为目前主要是依据肿瘤大小和核分裂象数评估其恶性危险程度，推荐采用美国国立卫生研究院（NIH）提出的按危险程度分为极低、低、中和高的4级分类方案（表1）。
GIST具有广谱生物学行为潜能，WHO将其性质分为良性、不确定的恶性潜能和恶性三类[4]。大约30%的GIST临床表现为恶性（advanced GIST），典型的恶性GIST在腹腔内扩散形成多发性肿瘤结节，最常见的远处转移是肝，随后依次是肺和骨；对于这些病例临床病理应直接诊断为恶性GIST。而对于局限性GIST（localized GIST）生物学行为的评估，宜以危险程度代替良恶性[7]。尽管不排除存在良性GIST的可能，但目前病理学的水平尚无法对其准确认识，因此危险程度的称谓较良恶性更为合理。
Miettinen等[15]依据美国陆军研究所（AFIP） 1684例甲磺酸伊马替尼治疗前的GIST患者长期随访观察的预后结果将其分成8组进行评估（表2）。这种分级系统较为复杂，但按胃和小肠不同部位评估危险程度对准确认识肿瘤的生物学行为可能有参考价值[16]。如采用该方案，应在病理报告中注明，但仍按危险程度归为极低、低、中和高4级。
七、规范GIST的临床病理诊断报告对患者的治疗具有重要意义。报告应包括原发部位、肿瘤大小、核分裂象数、切缘情况、危险程度评估、免疫组织化学检测以及与预后相关的病理参考指标等重要信息（穿刺标本除外）。报告标准化推荐格式见表3。
组织学和分子生物学的预后参数如瘤细胞显著异形、围绕血管密集排列呈古钱币样、黏膜层或浆膜层浸润、脉管和神经浸润、瘤栓形成、肿瘤性坏死[17-18]、Ki-67标记指数[19]以及基因突变的位点和方式[20-22]等对GIST生物学行为的评估有一定参考价值，有些可能在将来成为实用的评估指标，但目前不列为决定性的参考指标。

表1 确定GIST危险程度的NIH推荐方案
危险程度肿瘤大小a 核分裂象数
极低＜2 cm ＜5/50HPF
低 2～5 cm ＜5/50HPF
中等＜5 cm 6～10/50HPF
  5～10 cm ＜5/50HPF
高＞5 cm ＞5/50HPF
  ＞10 cm 不计
  不计＞10/50HPF
注：a小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其他部位小1～2 cm

表2 确定GIST危险程度的分类方案（Miettinen，2006）
  肿瘤参数在随访期出现病情进展
和恶性潜能的患者（%）
分组大小（cm）核分裂象数/50HPF 胃GIST 小肠GIST
1 ≤2 ≤5 0 极低 0 极低
2 ＞2≤5 ≤5 1.9 低 4.3 低
3a ＞5≤10 ≤5 3.6 低 24 中
3b ＞10 ≤5 12 中 52 高
4 ≤2 ＞5 0 低* 50 高*
5 ＞2≤5 ＞5 16 中 73 高
6a ＞5≤10 ＞5 55 高 85 高
6b ＞10 ＞5 86 高 90 高
注：*这些组的病例数少，不足以预测恶性潜能

表3   胃肠道间质瘤（GIST）病理学诊断报告
临床特征
肿瘤来源：   □ 原发    □ 术后复发    □ 转移
部位：       □ 食管    □ 胃          □ 小肠    □ 结肠
             □ 直肠    □ 后腹膜      □网膜     □ 肠系膜
             □ 肝      □ 其他
组织病理
肿瘤大小________cm （最大直径）
核分裂象数________/50HPF
组织学类型： □ 梭形细胞型   □ 上皮样细胞型   □ 混合细胞型
手术切缘： □ 阴性    □ 阳性
肿瘤性坏死：□ 无      □ 有
肿瘤细胞显著异形：   □ 无    □ 有
肿瘤浸润部位：□ 无   □ 浆膜   □ 黏膜   □ 脉管   □ 神经□ 脂肪 □ 其他
免疫组织化学
CD117                   CD34                 SMA
desmin                   S-100                 Ki-67
其他

病理诊断 (部位 + 恶性潜能分级 + 胃肠道间质瘤)
注：如检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况，应另附检测报告。

中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组成员：朱雄增（复旦大学肿瘤医院病理科）、吴秉铨（北京大学医学部病理学系）、郑杰（北京大学医学部病理学系）、陈丽荣（浙江大学医学院附属第二医院病理科）、林汉良（中山大学中山医学院病理学系）、侯英勇（复旦大学中山医院病理科）、史恩溢（复旦大学肿瘤医院病理科）、钟镐镐（北京大学医学部病理学系）、常秀青（中华医学会中华病理学杂志编辑部）
参考文献
[1] Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO.Ann Oncol, 2005,16(4):566-578.
[2] Soft tissue sarcoma V.I. 2007. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (http://www.nccn.org).
[3] Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science, 1998, 279(5350):577-580.
[4] Miettinen M，Blay JY，Sobin LH. Mesenchymal tumors of the stomach//Hamilton SR, Aaltonen LA, ed. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon: IARC Press, 2000:62-65.
[5] Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors. Science, 2003,299(5607):708-710.
[6] Miettinen M, Majidi M, Lasota J. Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors (GISTs): a review. Eur J Cancer,2002, 38 (Suppl 5): S39-S51.
[7] Fletcher CD, Berman JJ, Corless CL, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol, 2002,33(5):459-465.
[8] Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation. Appl Immunohistochem Mol Morphol,2005, 13(3):205-220.
[9] Corless CL, Fletcher JA, Heinrich MC. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol, 2004, 22(18): 3813-3825.
[10] Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol, 2003, 21(23): 4342-4349.
[11] Heinrich MC，Shoemaker JS，Coreless CL, et al. Correlation of target kinase genotype with clinical activity of imatinib mesylate in patients with metastatic GI stromal tumors (GISTs) expressing KIT (KIT+). Proc Am Soc Clin Oncol, 2005; 23: 3s.
[12] Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, et al. A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient.
Gastroenterology,2004,127(1):294-299.
[13] Wakai T，Kanda T，Hirota S, et al. Late resistance to imatinib therapy in a metastatic gastrointestinal stromal tumour is associated with a second KIT mutation.
Br J Cancer, 2004, 90(11):2059-2061.
[14] Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al. Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation. Clin Cancer Res, 2005,11(11):4182-4190.
[15] Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis.Arch Pathol Lab Med, 2006,130(10):1466-1478.
[16] Rubin BP, Heinrich MC, Corless CL. Gastrointestinal stromal tumour. Lancet, 2007,369(9574):1731-1741.
[17] Miettinen M，Sobin LH，Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors of the stomach: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 1765 cases with long-term follow-up.Am J Surg Pathol, 2005,29(1):52-68.
[18] Miettinen M，Makhlouf H，Sobin LH, et al. Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up. Am J Surg Pathol, 2006, 30(4):477-489.
[19] Rudolph P, Gloeckner K, Parwaresch R, et al. Immunophenotype, proliferation, DNA ploidy, and biological behavior of gastrointestinal stromal tumors: a multivariate clinicopathologic study. Hum Pathol, 1998,29(8):791-800.
[20] Singer S, Rubin BP, Lux ML, et al. Prognostic value of KIT mutation type, mitotic activity, and histologic subtype in gastrointestinal stromal tumors. J Clin Oncol, 2002, 20(18): 3898-3905.
[21] Emile JF, Théou N, Tabone S, et al. Clinicopathologic, phenotypic, and genotypic characteristics of gastrointestinal mesenchymal tumors. Clin Gastroenterol Hepatol, 2004, 2(7):597-605.
[22] Martín J, Poveda A, Llombart-Bosch A, et al. Deletions affecting codons 557-558 of the c-KIT gene indicate a poor prognosis in patients with completely resected gastrointestinal stromal tumors: a study by the Spanish Group for Sarcoma Research (GEIS). J Clin Oncol, 2005,23(25):6190-6198.

中国胃肠道间质瘤病理诊断共识(2008年版)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤；属于消化道间叶性肿瘤，由Mazur和Clark提出并命名，多呈CD117免疫组化染色阳性。GIST主要依赖于早期发现和争取手术切除，但85%的患者术后会复发；不能手术者和已有转移者对常规的放疗、化疗均不敏感，预后不良，5年生存率低于35%。酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)疗效突出，控制肿瘤效果良好，使GIST的治疗发生了革命性改变。同时，由于对GIST基因突变认识的进一步提高，使GIST的诊断率显著提高。

病理诊断共识
1、对标本的要求：对于手术后的组织标本必须及时固定，要求在标本离体30 分钟内，用足够的(至少3倍于标本体积) 10%中性福尔马林液完全浸泡固定。对直径≥2cm的肿瘤，在固定时应每隔1cm予以切开；固定时间应为12～48小时，以保证后续的免疫组织化学和分子生物学检测的可行性和准确性。同时，推荐保留新鲜的肿瘤组织进行冰冻，以备今后进一步基因检测之用。

2、GIST的病理诊断依据：GIST的病理诊断必须依据大体病理学、病理组织学和免疫组织化学检测的结果共同做出。免疫组化染色CD117 (阳性率95% )、CD34 (阳性率70%)、SMA (阳性率40%)、S-100 (阳性率5%)和Desmin (阳性率2%)，对于GIST的辅助诊断十分有用。组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可做出GIST的诊断，CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和细胞质。大约有5%组织形态学可疑的GIST免疫组化染色CD117呈阴性，推荐检测DOG1和/或Nestin、PDGFR进行诊断；还需要应用分子生物学手段检测KIT和PDGFRA基因的突变情况来辅助诊断。对疑难病例需要病理学专家会诊讨论做出最终诊断。

3、对于CD117阴性病例的处理：
1）组织学表现符合典型GIST而CD117阴性的病例：对于组织学符合典型GIST而CD117阴性的肿瘤，应交由具有资质的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA基因的突变，以辅助诊断。检测基因突变的位点，至少应包括c-kit基因第11、9、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。由于大多数GIST(65%～85%)的基因突变发生于c-kit基因第11号外显子或第9号外显子，因此可优先检测这两个外显子。对于以上6个常见的外显子突变的检测，推荐采用聚合酶链反应( PCR)扩增-直接测序的方法。
2）组织学表现符合典型GIST而CD117阴性，且无基因突变的病例：对于组织学符合典型的GIST，但CD117阴性且无上述基因突变的病例，必须系统地排除其他肿瘤(如平滑肌肿瘤、纤维瘤病和神经源性肿瘤等)，之后也可做出GIST的诊断。

  4、基因检测：基因突变检测有助于一些疑难病例的的诊断，预测靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。专家组推荐在以下情况下进行基因突变分析：所有复发性、转移性和耐药性GIST；原发可切除GIST，生物学行为呈中-高度危险性，考虑伊马替尼辅助治疗的病例；需要用基因突变检测确定或排除GIST诊断的病例；鉴别儿童的、家族性和NF1相关的GIST。

5、原发完全切除GIST的危险度评估：对于局限性GIST危险度的评估应该全面详细，包括：肿瘤大小、核分裂像、原发肿瘤的部位以及肿瘤是否发生破裂。既往应用的NIH危险度分级包括肿瘤的大小和每50个高倍镜视野下(必需计数核分裂像较丰富的50个高倍视野)的核分裂数。多项回顾性研究已经证实这两项指标与GIST的预后明显相关，同时也发现仅仅依赖该两项指标预测GIST患者的预后是不够的。

Miettinen和Lasota等在对1684例GIST患者进行了长期随访后，根据生存的数据将GIST的危险程度分为8级。这项新的GIST危险程度分级方案整合了肿瘤大小、核分裂像以及肿瘤部位。大样本的研究已经证实原发于小肠的GIST预后比原发于胃的GIST要差。由于肿瘤破裂导致的腹腔内污染是一项更有价值的临床预后指标，因此，无论是自发性破裂或者手术中发生的破裂，均需要详细记录在病历之中。2008年4月，美国国立卫生署(N IH)专门组织专家重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并形成共识(表1) 。在该项新的分级中，将原发肿瘤部位(原发于胃以外的GIST较原发胃的GIST预后差)和肿瘤破裂作为预后的评估指标。

表1　原发GIST切除术后危险度分级
危险度
分级肿瘤大小
(cm) 核分裂数(每50个HPF) 肿瘤原发部位
极低 < 2.0 ≤5 任何部位
低 2.1～5.0 ≤5 任何部位
中等 2.1～5.0 > 5 胃
  < 5.0 6～10 任何部位
  5.1～10.0 ≤5 胃
高任何大小任何大小肿瘤破裂
  > 10 任何大小任何部位
  任何大小 > 10 任何部位
  > 5.0 > 5 任何部位
  2.1～5.0 > 5 非胃来源
  5.1～10.0 ≤5 非胃来源

中国胃肠道间质瘤（GIST）病理共识意见
中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。近几年在GIST的诊断和治疗等方面均有不少进展。欧洲医学肿瘤协会（ESMO）于2004年发布了《关于GIST诊疗的欧洲共识》[1]。2007年，美国国家综合癌症网络（NCCN）发表了最新的GIST诊疗临床实践指南[2]。为了指导和规范我国GIST的诊断和治疗，2007年5月24日在上海召开了“中国GIST诊断和治疗专家共识研讨会议”。9名病理学专家对GIST的病理诊断草案进行反复讨论和修改，达成了《中国GIST病理共识意见》。全文如下：
一、GIST的定义
GIST是一类特殊的，通常CD117免疫表型阳性的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。组织学上由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像，免疫表型上表达c-kit基因蛋白产物CD117，由突变的c-kit或血小板源生长因子受体（PDGFRA）基因驱动的胃肠道间叶源性肿瘤。
GIST涵盖了大部分过去被诊断为平滑肌源性或神经源性的胃肠道间叶肿瘤。1998年，GIST的分子研究获得重大突破，发现大部分GIST表达c-kit基因蛋白产物CD117，c-kit基因有功能获得性突变（75%～85%），这是GIST的特征性表现[3]。因此，2000年版世界卫生组织（WHO）消化系肿瘤分类将GIST独立出来，与平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、脂肪瘤等相区别[4]。2003年，在无c-kit基因突变的GIST中部分又发现有PDGFRA基因的突变[5]。
二、GIST的病理诊断必须依据组织学和免疫组织化学检测做出
组织学符合典型GIST、CD117阳性的病例可做出GIST的诊断。GIST可发生于消化道自食管至直肠的任何部位，包括网膜、肠系膜和后腹膜在内，但最常见于胃（50%～70%）和小肠（25%～35%）[6]。组织学上GIST由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成，依据细胞形态可分为三大类：梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）和梭形细胞/上皮样细胞混合型（10%）（图1，2）。
免疫组织化学上，GIST特征性表达CD117（95%）（图3，4），大多数表达CD34（70%），局灶性表达平滑肌动蛋白（SMA，40%）和S-100蛋白（5%），通常不表达结蛋白（desmin，2%）[7]。CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞质[8]。
推荐中性甲醛液固定肿瘤标本[1]。建议外科医师对于直径≥2 cm的GIST应在术后每隔1 cm予以切开，并及时固定。固定时间应超过12 h，以保证后续的免疫组织化学及分子生物学检测的可行性和准确性。
三、对于组织学符合典型GIST、CD117阴性的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在c-kit或PDGFRA基因的突变，才能做出GIST的诊断。
检测基因突变的位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子（图5～7）。由于大多数GIST（65%～85%）的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子[9]，因此对于经济承受能力有限的患者，可优先检测这两个外显子。
基因突变检测的最佳技术仍有待确定，目前大多采用聚合酶链反应（PCR）扩增-直接测序的方法检测c-kit和PDGFRA基因的突变。
四、对于组织学符合典型GIST、CD117阴性、且c-kit或PDGFRA基因无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可做出GIST的诊断。
五、推荐需要使用甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）治疗的GIST患者检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况，这有助于临床进行疗效评估和预后判断。
研究表明，在c-kit基因突变的患者中，以第11号外显子突变的患者对甲磺酸伊马替尼的疗效最佳[10-11]。新近研究发现，甲磺酸伊马替尼治疗发生继发耐药的GIST患者存在c-kit或PDGFRA基因的二次突变[12-14]。
六、局限性GIST的生物学行为目前主要是依据肿瘤大小和核分裂象数评估其恶性危险程度，推荐采用美国国立卫生研究院（NIH）提出的按危险程度分为极低、低、中和高的4级分类方案（表1）。
GIST具有广谱生物学行为潜能，WHO将其性质分为良性、不确定的恶性潜能和恶性三类[4]。大约30%的GIST临床表现为恶性（advanced GIST），典型的恶性GIST在腹腔内扩散形成多发性肿瘤结节，最常见的远处转移是肝，随后依次是肺和骨；对于这些病例临床病理应直接诊断为恶性GIST。而对于局限性GIST（localized GIST）生物学行为的评估，宜以危险程度代替良恶性[7]。尽管不排除存在良性GIST的可能，但目前病理学的水平尚无法对其准确认识，因此危险程度的称谓较良恶性更为合理。
Miettinen等[15]依据美国陆军研究所（AFIP） 1684例甲磺酸伊马替尼治疗前的GIST患者长期随访观察的预后结果将其分成8组进行评估（表2）。这种分级系统较为复杂，但按胃和小肠不同部位评估危险程度对准确认识肿瘤的生物学行为可能有参考价值[16]。如采用该方案，应在病理报告中注明，但仍按危险程度归为极低、低、中和高4级。
七、规范GIST的临床病理诊断报告对患者的治疗具有重要意义。报告应包括原发部位、肿瘤大小、核分裂象数、切缘情况、危险程度评估、免疫组织化学检测以及与预后相关的病理参考指标等重要信息（穿刺标本除外）。报告标准化推荐格式见表3。
组织学和分子生物学的预后参数如瘤细胞显著异形、围绕血管密集排列呈古钱币样、黏膜层或浆膜层浸润、脉管和神经浸润、瘤栓形成、肿瘤性坏死[17-18]、Ki-67标记指数[19]以及基因突变的位点和方式[20-22]等对GIST生物学行为的评估有一定参考价值，有些可能在将来成为实用的评估指标，但目前不列为决定性的参考指标。

表1 确定GIST危险程度的NIH推荐方案
危险程度肿瘤大小a 核分裂象数
极低＜2 cm ＜5/50HPF
低 2～5 cm ＜5/50HPF
中等＜5 cm 6～10/50HPF
  5～10 cm ＜5/50HPF
高＞5 cm ＞5/50HPF
  ＞10 cm 不计
  不计＞10/50HPF
注：a小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其他部位小1～2 cm

表2 确定GIST危险程度的分类方案（Miettinen，2006）
  肿瘤参数在随访期出现病情进展
和恶性潜能的患者（%）
分组大小（cm）核分裂象数/50HPF 胃GIST 小肠GIST
1 ≤2 ≤5 0 极低 0 极低
2 ＞2≤5 ≤5 1.9 低 4.3 低
3a ＞5≤10 ≤5 3.6 低 24 中
3b ＞10 ≤5 12 中 52 高
4 ≤2 ＞5 0 低* 50 高*
5 ＞2≤5 ＞5 16 中 73 高
6a ＞5≤10 ＞5 55 高 85 高
6b ＞10 ＞5 86 高 90 高
注：*这些组的病例数少，不足以预测恶性潜能

表3   胃肠道间质瘤（GIST）病理学诊断报告
临床特征
肿瘤来源：   □ 原发    □ 术后复发    □ 转移
部位：       □ 食管    □ 胃          □ 小肠    □ 结肠
             □ 直肠    □ 后腹膜      □网膜     □ 肠系膜
             □ 肝      □ 其他
组织病理
肿瘤大小________cm （最大直径）
核分裂象数________/50HPF
组织学类型： □ 梭形细胞型   □ 上皮样细胞型   □ 混合细胞型
手术切缘： □ 阴性    □ 阳性
肿瘤性坏死：□ 无      □ 有
肿瘤细胞显著异形：   □ 无    □ 有
肿瘤浸润部位：□ 无   □ 浆膜   □ 黏膜   □ 脉管   □ 神经□ 脂肪 □ 其他
免疫组织化学
CD117                   CD34                 SMA
desmin                   S-100                 Ki-67
其他

病理诊断 (部位 + 恶性潜能分级 + 胃肠道间质瘤)
注：如检测c-kit和PDGFRA基因突变的状况，应另附检测报告。

中国胃肠道间质瘤病理共识意见专家组成员：朱雄增（复旦大学肿瘤医院病理科）、吴秉铨（北京大学医学部病理学系）、郑杰（北京大学医学部病理学系）、陈丽荣（浙江大学医学院附属第二医院病理科）、林汉良（中山大学中山医学院病理学系）、侯英勇（复旦大学中山医院病理科）、史恩溢（复旦大学肿瘤医院病理科）、钟镐镐（北京大学医学部病理学系）、常秀青（中华医学会中华病理学杂志编辑部）
参考文献
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