P63在女性生殖道中的表达和诊断价值

黄文斌

TP63，是p53的一种同源基因，定位于染色体3q27-29上。P63蛋白是TP63基因的转录因子产物。根据选择性剪接和翻译起始的不同，p63可能有6种类型。不同类型的p63具有不同的功能和作用。最近，Houghton和McCluggage总结了p63在女性生殖道中的表达及其诊断价值^[1]。

一、p63在正常女性生殖道中的表达 

   在正常女性生殖道，p63表达于成熟宫颈、阴道和外阴鳞状上皮的基底旁细胞和基底细胞。宫颈不成熟和萎缩鳞状上皮p63也表达阳性。而女性生殖系统的腺细胞p63常呈阴性表达，但柱状上皮下的储备细胞和宫颈移行区储备细胞增生病例中储备细胞p63表达阳性。宫颈移行细胞化生也常表达p63。在正常子宫内膜中可见散在p63阳性细胞。卵巢卵母细胞可见p63表达，输卵管上皮可有p63局灶性表达。Walthard残余（常在卵巢和输卵管周围见到的移行上皮细胞巢）可显示p63核阳性表达。

二、p63在女性生殖系统疾病中的表达及其诊断价值

1. 阴道的管状鳞状息肉  阴道的管状鳞状息肉是最近描述的一种息肉，组织学特征为少细胞的纤维间质中见有膨胀的鳞状上皮细胞巢，上皮巢内可见小管，后者表达前列腺标记物前列腺酸性磷酸酶（PSAP）和前列腺特异性抗原（PSA）。小管由内层的立方细胞和外层的扁平细胞组成，其中外层的扁平细胞与鳞状上皮表达p63。小管外层细胞也表达34βE12，而p63和34βE12阳性是前列腺基底细胞的特征，提示阴道管状鳞状息肉中的外层细胞类似于前列腺基底细胞。

2. p63在子宫颈病变中的诊断价值  宫颈微腺体增生是一种常见的形态学改变，诊断并不困难。P63在宫颈微腺体增生柱状上皮下的储备细胞中表达，早期仅有散在表达，后期弥漫表达于柱状上皮下储备细胞和化生的鳞状上皮。虽然p63免疫染色模式有助于区分宫颈微腺体增生与子宫内膜样腺癌表面的微腺体区，但诊断价值有限，因为一些子宫内膜样腺癌可局灶性p63表达，阳性部位主要位于化生灶中。P63在宫颈癌前病变中的研究较少，有研究发现p63在CIN1中主要局限于基底和基底旁细胞，而在CIN2和CIN3中p63阳性细胞扩展到中上层。原位腺癌p63常表达阴性。宫颈复层产黏液上皮内肿瘤中，p63散在阳性表达。宫颈异位的前列腺罕见，如阴道的管状鳞状息肉一样，宫颈异位前列腺组织外层细胞表达p63。

   一些研究发现p63在宫颈癌的组织学类型的鉴别诊断中具有重要价值。宫颈癌中小细胞神经内分泌癌与小细胞性鳞状细胞癌、大细胞神经内分泌癌与差分化鳞状细胞癌的区分比较困难，特别是在小的活检标本中。而神经内分泌癌与鳞状细胞癌的处理原则显著不同，因而二者区分非常重要。尽管神经内分泌标记物（如CgA、Syn、PGP9.5和CD56）可有助于神经内分泌癌的诊断，但这些标记物在小细胞神经内分泌癌中可不表达，而且CD56也可表达于部分鳞状细胞癌中而相对非特异。此时应用p63免疫染色可有助于它们的区分，大多数鳞状细胞癌弥漫性核阳性表达，而小细胞和大细胞神经内分泌癌常不表达或偶尔局灶阳性。P63在差分化鳞状细胞癌与差分化腺癌的鉴别诊断中也具有重要作用，前者弥漫性p63表达阳性，而后者表达阴性或局灶阳性。宫颈腺鳞癌中，p63通常表达于鳞癌成分，而不表达于腺癌成分。这些研究表明p63可能是宫颈肿瘤鳞样分化的一种强有力的标记物。宫颈癌中表达p63的恶性肿瘤还有腺样基底细胞癌、淋巴上皮瘤样癌和乳头状移行细胞癌。

三、p63在正常和病理性子宫内膜中的表达  p63可表达于胎儿子宫内膜的基底细胞和柱状上皮下细胞，表达模式类似于宫颈的储备细胞，但在生育年龄女性周期性子宫内膜中p63阳性细胞变得不明显，阳性表达局限于单个散在基底和基底旁细胞。子宫内膜息肉和绝经后子宫内膜中，局灶性p63阳性细胞群可见于无活性的腺体和表面修复型上皮。化生性上皮，无论是单独的还是与子宫内膜增殖症或癌有关，均显示基底细胞和柱状上皮下细胞弥漫性的p63阳性，这些提示正常子宫内膜中p63阳性细胞代表着基底或储备细胞表型的细胞，或为一种具有多向分化潜能的干细胞。在子宫内膜增殖症、子宫和卵巢子宫内膜样腺癌中常可见到鳞样分化，这种鳞样分化可分为2种类型：典型的鳞状上皮和所谓的鳞样桑椹体，前者p63通常表达阳性，而后者常不表达或仅表达于桑椹体外周。

四、p63在滋养层病变中的表达  细胞滋养层表达△Np63亚型而胎膜（平滑绒毛膜）绒毛膜型中间滋养细胞表达TAp63亚型。P63在滋养层细胞疾病的诊断和鉴别诊断中具有一定价值，p63可在胎盘部位结节和上皮样滋养细胞肿瘤中表达阳性，但在胎盘部位反应和胎盘部位滋养细胞肿瘤中表达阴性。结合增殖标记物MIB-1和cyclin E可有助于区分胎盘部位结节和上皮样滋养细胞肿瘤，MIB-1在上皮样滋养细胞肿瘤的增殖指数约10%，而胎盘部位结节几乎为0，另外，cyclin E在上皮样滋养细胞肿瘤中表达高于胎盘部位结节。特别注意的是当胎盘部位结节和上皮样滋养细胞肿瘤发生于宫颈时容易误诊为鳞癌，p63免疫染色在它们的鉴别诊断中没有价值，但可结合CK18、HLA-G和p16有助于它们的鉴别。

五、p63在卵巢肿瘤中的表达  研究发现p63不仅弥漫表达于大多数泌尿道移行细胞肿瘤，而且在卵巢良性和交界性Brenner瘤中也表达阳性，但在多数恶性Brenner瘤中表达阴性，提示p63不仅可作为良性和交界性Brenner瘤与恶性Brenner瘤鉴别的标记物，而且也表明了恶性Brenner瘤本质上不是尿路上皮起源。卵巢其他类型肿瘤中，除了畸胎瘤中鳞状上皮表达p63外，其余肿瘤均不表达p63。另外，p63在卵巢Brenner瘤与成人粒层细胞瘤、卵巢原发性移行细胞癌与转移性移行细胞癌的鉴别诊断中有用。

   总之，p63在女性生殖系统疾病的诊断和鉴别诊断中具有一定的价值，但要强调的一点是，仅有核阳性才是最重要的，胞质染色由于其生物学意义不清应视为非特异性染色。

参考文献

1. Houghton O, McCluggage WG. The expression and diagnostic utility of p63 in the female genital tract. Adv Anat