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- 2011肺癌领域大动作——肺腺癌分类新标准出炉
解读２０１１年ＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳ肺腺癌国际多学科分类
周晓军，刘 标自２０世纪６０年代以来，世界卫生组织（ＷＨＯ）先后出版了１９６７、１９８１、１９９９和２００４年肺癌组织学分类。前三次都是纯粹的形态学分类，２００４年分类引入一些分子遗传学和临床资料，但对肺腺癌的组织学分型仍未形成一个普遍接受的诊断标准［１］。自２１世纪来，肺腺癌研究领域取得了巨大的进展，以ＥＧＦＲ基因突变为治疗靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）如吉非替尼和埃罗替尼的使用，能明显改善肺腺癌患者的预后。检测ＥＧＦＲ基因突变也逐渐成为预测ＴＫＩｓ疗效和患者预后的常规手段。肺腺癌也从单纯的形态学诊断转化到多学科协作诊断，因此，一个综合性多学科肺腺癌分类的出现，达到统一诊断术语和诊断标准的目的成为需。最近，国际肺癌研究学会（ＩＡＳＬＣ）、美国胸科学会
（ＡＴＳ）和欧洲呼吸学会（ＥＲＳ）公布了２０１１年肺腺癌的国际多学科新分类方案（下称新分类，表１）［２］，本文重点说明新分类的变化和应用新分类的一些体会。
１ 新分类废除部分诊断术语或组织学亚型
１．１ 废除“细支气管肺泡癌” ２００４年版ＷＨＯ肺癌分类对细支气管肺泡癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｏａｌｖｅｏｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＢＡＣ）的诊断标准做了严格的规定：ＢＡＣ是指肿瘤细胞沿肺泡呈贴壁样生长（ｌｅｐｉｄｉｃｇｒｏｗｔｈ），无间质、脉管或胸膜浸润，组织学分为黏液型和非黏液型。但多种腺癌类型都可以出现ＢＡＣ特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸润性腺癌、混合型浸润性腺癌以及广泛播散的高分期腺癌，黏液型ＢＡＣ几乎全部是浸润性腺癌，这些低度和高度恶性的腺癌都可能被诊断为“ＢＡＣ”。“ＢＡＣ”的宽泛使用给临床和科研造成极大的混乱，因此新分类废除这一术语。
１．２ 废除“混合型浸润性腺癌” 按照２００４年ＷＨＯ分类标准，高达９５％的浸润性腺癌归类为混合型浸润性腺癌。
由于混合的成分和量的不同，混合型浸润性腺癌的生物学行为和预后也有很大差别，如贴壁样生长为主型腺癌预后较好，而实体为主型和微乳头为主型腺癌预后较差。另外，临床治疗方案也不相同，腺泡和乳头为主型腺癌往往伴有ＥＧＦＲ基因突变，接受ＴＫＩｓ治疗的可能性更高；而黏液性腺癌往往伴有ＫＲＡＳ基因突变，具有原发ＴＫＩｓ抵抗性。因此，新分类废除了混合型浸润性腺癌，将其细分为不同亚型。
表１ ２０１１年ＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳ多学科肺腺癌分类
浸润前病变
不典型腺瘤样增生
原位腺癌（≤３ｃｍ以前的细支气管肺泡癌）
非黏液性
黏液性
黏液／非黏液混合性
微浸润性腺癌（≤３ｃｍ贴壁为主型肿瘤，浸润灶≤５ｍｍ）
非黏液性
黏液性
黏液／非黏液混合性
浸润性腺癌
贴壁为主型（以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶＞５ｍｍ）
腺泡为主型
乳头为主型
微乳头为主型
实性为主型伴黏液产生
浸润性腺癌变型
浸润性黏液腺癌（以前的黏液性细支气管肺泡癌）
胶样型
胎儿型（低度和高度）
肠型
１．３ 废除“透明细胞腺癌”、“印戒细胞腺癌”和“黏液性囊腺癌” ２００４年ＷＨＯ分类将具有明显透明细胞和印戒细胞特征的腺癌分别称为透明细胞腺癌和印戒细胞腺癌，新分类认为这些细胞学特征只是某种类型腺癌的表现形式，因此分
别归类为其他类型的腺癌。另外，新分类不在使用“黏液性囊腺癌”这一诊断术语，将其视为胶样癌囊性变的一种表现，
新分类强调：当这类罕见肿瘤诊断为胶样癌时要注明类似与过去分类的黏液性囊腺癌。
２ 肺腺癌分层的新分类
２．１ 原位腺癌的概念及将不典型腺瘤样增生和原位腺癌归类为浸润前病变 新分类中不典型腺瘤样增生（ａｔｙｐｉｃａｌａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ，ＡＡＨ）的诊断与２００４年ＷＨＯ分类标准相同。ＡＡＨ是指肺内小的（＜０．５ｃｍ）、局限性、ＩＩ型肺泡细胞和（或）Ｃｌａｒａ细胞增生性病变。增生细胞呈圆形、立方形、低柱状或钉样（ｐｅｇ），有轻－中度异型性，核内包涵体常见，细胞间常有空隙、沿肺泡壁生长，有时累及呼吸性细支气管壁。ＡＡＨ可以表现为富于细胞和异型性，此时形态学鉴别ＡＡＨ和原位腺癌非常困难，而细胞学方法几乎无法将二者鉴别。有学者将ＡＡＨ进一步分为低级别和高级别，但新分类不推荐将ＡＡＨ再分级。
新分类定义原位腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎｓｉｔｕ，ＡＩＳ）为一类局限的、小的（≤３ｃｍ）腺癌，癌细胞呈贴壁生长，无间质、脉管或胸膜浸润，无乳头或微乳头结构，肺泡腔内无癌细胞聚集。ＡＩＳ分为非黏液性、黏液性和黏液／非黏液混合性三类，但实际上几乎所有的ＡＩＳ都是由ＩＩ型肺泡细胞和（或）Ｃｌａｒａ细胞组成的非黏液性癌。目前认为将非黏液性ＡＩＳ分成ＩＩ型肺泡细胞型和Ｃｌａｒａ细胞型并无临床意义，因此新分类不再推荐使用。黏液性ＡＩＳ罕见，由高柱状细胞组成，胞质充满黏液，有时像杯状细胞，细胞核位于基底部，异型性不明显。ＡＩＳ特别是非黏液性ＡＩＳ间质经常因硬化而增宽。符合ＡＩＳ诊断标准的肿瘤相当于２００４年ＷＨＯ分类中的ＢＡＣ，ＡＩＳ全部切除后预后很好，５年无病生存率达１００％。
２．２ 微浸润性腺癌的诊断标准 新分类对微浸润性腺癌（ｍｉｎｉｍａｌｌｙｉｎｖａｓｉｖｅａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＩＡ）的标准做了明确规定，ＭＩＡ是指一类小的（≤３ｃｍ）、局限性腺癌，癌细胞以贴壁生长方式为主，任一视野下间质浸润的最大径≤５ｍｍ。如果存在多处间质浸润，只需测量最大浸润面积的最大直径，而不能将多处浸润灶相加计算。ＭＩＡ可用于诊断多发性病变，条件是这些病变被认为全部是原发癌而不是肺内转移灶。ＭＩＡ浸润成分的判断指标有：（１）出现贴壁生长以外的类型，如腺泡状、乳头状、微乳头状或实性类型；（２）癌细胞浸润肌纤维母细胞间质。如果肿瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜；或出现肿瘤性坏死，则不诊断ＭＩＡ，而直接诊断浸润性腺癌。ＭＩＡ通常为非黏液性，黏液性ＭＩＡ罕见，目前对其认识很有限，Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等［３］报道５１４例Ⅰ期肺腺癌资料中８例ＭＩＡ中仅１例为黏液性ＭＩＡ混合少量非黏液成分，表明黏液性ＭＩＡ确实存在。ＭＩＡ手术切除后预后很好，５年无瘤生存率几乎达１００％。
２．３ 浸润性腺癌类型的变化 新分类的亮点之一就是将１９９９／２００４年ＷＨＯ分类中“混合型腺癌”进行细化分类，凸现出组织学亚型与分子和临床特征的一些新的相关性。新分类使用“５％递增”这一半定量方法记录肿瘤中存在的每
一种组织学类型，从而筛选出肿瘤的最主要类型，并按此种类型命名。同时其他次要类型的百分率只要＞５％，也要依次列举出来。按此方法，新分类将浸润性腺癌分为贴壁为主型、腺泡为主型、乳头为主型、微乳头为主型和实性为主型伴黏液产生共５个亚型。
２．３．１ 贴壁为主型 贴壁为主型腺癌（ｌｅｐｉｄｉｃｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＰＡ）形态学与ＡＩＳ和ＭＩＡ相似，但至少一个视野下浸润癌成分最大直径≥５ｍｍ，浸润癌的判断标准与ＭＩＡ相同，即出现贴壁生长方式以外的组织学类型或者肿瘤细胞浸润肌纤维母细胞间质；如果肿瘤侵犯血管、淋巴管或胸膜或者出现肿瘤性坏死，则诊断为ＬＰＡ。贴壁生长方式可以出现在浸润性黏液腺癌和转移性癌之中，但新分类中ＬＰＡ术语专指贴壁为主型的非黏液腺癌，用以区别浸润性黏液腺癌（相当于以前的黏液性ＢＡＣ），因此ＬＰＡ不能用来诊断“伴贴壁生长方式为主的浸润性黏液腺癌”。Ⅰ期的ＬＰＡ预后较好，５年无复发率达９０％。
２．３．２ 腺泡为主型 腺泡为主型腺癌（ａｃｉｎａｒｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＡＰＡ）主要成分为具有中心管腔的圆形或卵圆形腺体。肿瘤细胞胞质和管腔内可含有黏液，有时肿瘤细胞聚集成圆形结构，核极性朝向外周而中央腺腔不明显。ＡＩＳ间质胶原化时可能与腺泡结构难以鉴别，但如果出现肺泡结构消失和（或）肌纤维母细胞性间质，则支持浸润性腺泡为主型腺癌。值得注意的是，新分类将具有筛状结构的腺癌归类为腺泡为主型腺癌。
２．３．３ 乳头为主型 乳头为主型腺癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＰＡ）主要由具有纤维血管轴心的分支乳头构成。乳头结构需要与ＡＩＳ中肺泡壁的切向切面（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ
ｓｅｃｔｉｏｎｉｎｇ）鉴别，如果腺癌呈贴壁生长而肺泡腔内充满乳头结构，该肿瘤应归类为乳头状腺癌，这种情况下肌纤维母细胞间质不是诊断的必要条件。
２．３．４ 微乳头为主型 微乳头为主型腺癌（ｍｉｃｏｒｐａｐｉｌｌａｒｙｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＭＰＡ）指肿瘤细胞形成无纤维血管轴心的乳头状细胞簇，与肺泡壁连接或彼此分离或呈环样（ｒｉｎｇｌｉｋｅ）腺样结构“漂浮”在肺泡间隙内。肿瘤细胞小，立方形，核有轻度异型。脉管或间质侵犯常见，可见砂粒体。
微乳头为主型腺癌预后差，即使早期诊断仍然预后不良。Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等［３］资料显示微乳头为主型腺癌Ｉ期患者５年无瘤生存率仅为６７％。
２．３．５ 实体为主型腺癌伴黏液产生 实体为主型腺癌伴黏液产生（ｓｏｌｉｄｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈｍｕｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）主要由片状多角型细胞组成，缺乏可辨认的腺癌结构，如腺泡、乳头、微乳头或贴壁生长。肿瘤呈１００％实性生长，每２个高倍视野中有１个视野至少有５个肿瘤细胞含有黏液，黏液可通过组织化学染色证实。实体为主型腺癌需要与鳞癌和大细胞癌鉴别，后面二者罕见胞质内黏液。
２．４ 浸润性腺癌的变型
２．４．１ 浸润性黏液腺癌 新分类中浸润性黏液腺癌相当于以前的黏液型ＢＡＣ，肿瘤由含有黏液的杯状细胞或柱状细胞
组成，细胞异型性不明显，肺泡腔隙常充满黏液。与非黏液性腺癌一样，浸润性黏液腺癌常常显示形态学的异质性，表现为贴壁生长、腺泡、乳头、微乳头以及实性结构的相互混合，浸润间质时肿瘤细胞常显示胞质内黏液减少和异型性增加。浸润性黏液腺癌区别ＡＩＳ和ＭＩＡ的指标有：肿瘤直径＞３ｃｍ、浸润灶直径＞０５ｃｍ、多个癌结节、肿瘤界限不清楚，以及周围肺组织内粟粒状播散。浸润性黏液腺癌常呈多中心、多肺叶或者双侧肺累及。混合性黏液性和非黏液性腺癌罕见，诊断标准是黏液性和非黏液性成分都超过１０％。浸润性黏液腺癌需要与伴有黏液产生的，形态学缺乏杯状或柱状细胞的腺癌相鉴别，当光镜下或黏液染色证实黏液产生但比例又达不到上述诊断标准时，仍然按照新分类中浸润性腺癌的标准进行分类，同时注明有黏液产生，可以描述为“伴黏液产生”或者“伴黏液样特征”，如实体为主型腺癌伴黏液产生。
２．４．２ 胶样腺癌 与２００４年ＷＨＯ分类基本相同，仅将极为罕见的黏液性囊腺癌归类为胶样腺癌（ｃｏｌｌｏｉｄａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）。胶样腺癌常混合有其他组织学类型，当肿瘤显示胶样癌为主同时伴有其他成分时，仍然需要按照“５％递增”的方法记录其他组织学类型。
２．４．３ 胎儿型腺癌（ｆｅｔａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ） 此类腺癌多见于年轻患者，形态学诊断标准与２００４年ＷＨＯ分类相同，表现为富于糖原的、无纤毛细胞组成的小管而形成的腺样结构，常出现特征性的核下空泡，腺腔内可见桑椹体。大多数胎儿型腺癌为低级别，预后较好，少数病例为高级别。当胎儿型腺癌混合其他成分时，仍然按照“××为主型”原则进行分类。此外，新分类提到了分子学改变在胎儿型腺癌发病机制中的作用，认为βｃａｔｅｎｉｎ基因突变可能是促使胎儿型腺癌发病的重要机制，免疫组化染色能够检测到肿瘤上皮细胞核和质异常表达βｃａｔｅｎｉｎ，提示Ｗｎｔ信号通路分子如βｃａｔｅｎｉｎ表达上调在低级别胎儿型腺癌和双向分化的肺母细胞瘤的发病中发挥重要作用。
２．４．４ 肠型腺癌 新分类将肠型腺癌列为一类独立的浸润性腺癌的变型。当此类肿瘤成分超过５０％就可以归类为
“肠型分化腺癌”。肠型腺癌具有结直肠腺癌的一些形态学和免疫组化特征，与转移性结直肠腺癌比较，肠型肺腺癌常
显示组织学异质性，表现为混合其他常见的组织学类型，如贴壁生长等，记录这些成分的百分比仍然有实际意义。肠型
腺癌由腺样和（或）乳头样结构组成，有时形成筛状结构，通常肿瘤细胞呈高柱状，假复层排列，可见管腔内坏死以及明
显的核碎片，分化差时形成更多的实性结构。肠型腺癌至少表达１种肠型分化标记（如ＣＤＸ２、ＣＫ２０或ＭＵＣ２），半数病例表达ＴＴＦ１，ＣＫ７呈一致性表达，但文献报道也有ＣＫ７阴性的病例。对于形态学与结直肠腺癌相似但免疫组化不表达肠型分化标记的肺原发性腺癌，新分类认为使用“肺腺癌伴肠形态学特征”比“肺腺癌伴肠型分化”这一术语更加合
适。
３ 新分类推荐的小活检和（或）细胞学标本的分类系统
对于小活检和（或）细胞学标本，新分类主张尽可能将非小细胞肺癌（ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＮＳＣＬＣ）进一步准确分类，比如分为鳞癌或腺癌。形态学符合２００４年ＷＨＯ分类标准的可明确诊断鳞癌或腺癌，对于不符合诊断标准的标本，新分类推荐使用新的诊断标准和术语（表２，图１）。由于组织学的异质性，小活检和（或）细胞学标本并不代表整个肿瘤，与肿瘤切除后的最终诊断可能不一致。况且，所有切除的非小细胞肺癌病例中，符合腺鳞癌诊断标准的不到５％。小活检和（或）细胞学诊断时遇到的另一个更常见的难题是差分化癌的分类，这类差分化癌在光镜下很难甚至无法辨别其组织学类型。此外，根据小活检和（或）细胞学标本也不可能确切诊断ＡＩＳ、ＭＩＡ、大细胞癌或者多形性癌。如果一个小的活检标本形态学呈非浸润性生长，应该表述为贴壁生长方式而不诊断为ＡＩＳ或ＭＩＡ；大细胞癌在小的活检和细胞学层面上无法与非特殊类型的非小细胞肺癌（（ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｎｏｔｏｔｈｅｒｗｉｓｅｓｐｅｃｉｆｉｅｄ，ＮＳＣＬＣＮＯＳ）鉴别，因此新分类建议不使用“大细胞癌”这一诊断术语。
表２ ＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳ推荐的肺癌小活检标本／细胞学分类
２００４年ＷＨＯ分类小活检标本／细胞学：ＩＡＳＬＣ／ＡＴＳ／ＥＲＳ分类
腺癌形态学具有明确腺癌特征
混合型
腺泡状
乳头状
实性
腺癌，形态学特征可被识别（包括２００４年ＷＨＯ未明确分类的微乳头结构）
注：如果“纯”贴壁生长，要注明由于样本太小，浸润癌不能除外
细支气管肺泡癌
（非黏液型）
腺癌伴贴壁生长（如果“纯”贴壁生长，要
注明：浸润癌不能除外）
胎儿型腺癌伴胎儿型特征
黏液（胶样） 腺癌伴胶样特征
印戒样腺癌伴（××已知类型）及印戒样特征
透明细胞腺癌伴（××已知类型）及透明细胞特征
２００４年ＷＨＯ分类未列出－大部分是实性
腺癌
形态学无腺癌特征（需特殊染色证实）
非小细胞癌，倾向于腺癌
鳞状细胞癌形态学具有明确鳞癌特征
乳头型
透明细胞
小细胞
基底样
鳞状细胞癌
２００４年ＷＨＯ分类未
列出
形态学无鳞癌特征（需经染色证实）
非小细胞癌，倾向于鳞癌
小细胞癌小细胞癌
大细胞癌非小细胞癌，非特殊类型（ＮＯＳ）
大细胞神经内分泌癌
（ＬＣＮＥＣ）
非小细胞癌伴神经内分泌特征（神经内分
泌标记阳性），可能是ＬＣＮＥＣ
大细胞癌伴神经内
分泌特征
非小细胞癌伴神经内分泌特征（神经内分
泌标记阴性）
注：肿瘤为非小细胞癌，疑为ＬＥＮＣＥ，但染
色未能证实神经内分泌分化
腺鳞癌
形态学具有鳞癌和腺癌特征
非小细胞癌，伴有鳞癌和腺癌特征
注：可用来表示腺鳞癌
２００４年ＷＨＯ分类
未列出
形态学无鳞癌或腺癌特征，但免疫组化支
持分离的腺样或腺癌成分
非小细胞癌，非特殊类型（特指免疫组化结
果）
注：可以用来表示腺鳞癌
肉瘤样癌
差分化非小细胞癌伴有梭形和（或）巨细胞癌（如果存在腺癌或鳞癌，需要注明）
如果ＮＳＣＬＣ缺乏鳞癌或腺癌形态学表现，可选用免疫组化辅助诊断。为了尽量保留更多的组织标本进行分子学
检测，新分类建议先使用一个腺癌和一个鳞癌标记进行鉴别诊断。迄今为止，ＴＴＦ１被认为是最好的单一腺癌标记，
７５％ ～８０％的肺腺癌ＴＴＦ１阳性，Ｓｈｉｆｆ碘酸和黏液卡红染色也有助于腺癌的鉴别诊断。ｐ６３是可靠的鳞癌标记，ＣＫ５／６也有鉴别诊断价值，其他抗体如３４βＥ１２和Ｓ１００Ａ７特异性
图１ 小活检标本和（或）细胞学的腺癌诊断［２］：ＦＯＢ．光导纤维支管镜检查；ＴＢＢｘ．经支气管肺活检；Ｃｏｒｅ．粗针穿刺肺活检；ＳＬＢｘ．外科肺活检；
ＡＤＣ．腺癌；ＳＱＣＣ．鳞状细胞癌；ＳＣＬＣ．小细胞肺癌；ＮＳＣＬＣＮＯＳ．非小细胞肺癌，非特殊类型；ＬＣＮＥＣ．大细胞神经内分泌癌；ＮＥ．神经内分泌；
ＩＨＣ．免疫组化；ＴＴＦ１．甲状腺转录因子１；ＣＫ．细胞角蛋白；ＥＧＦＲ．表皮生长因子受体
和敏感性都比较差。选用细胞核和质阳性的“鸡尾酒”抗体，如ＴＴＦ１／ＣＫ５／６或ｐ６３／ｎａｓｐｉｎＡ可实现用尽量少的抗体达到鉴别诊断的目的。腺癌标记（ＴＴＦ１）和（或）黏液染色阳性鳞癌标记（ｐ６３）阴性的肿瘤应该归类为“ＮＳＣＬＣ，倾向于腺癌”；鳞癌标记呈中度以上的弥漫性阳性，同时腺癌标记和（或）黏液染色阴性的肿瘤应该归类为“ＮＳＣＬＣ，倾向于鳞癌”。由于多达１／３的腺癌可以表达ｐ６３，如果腺癌标记（如ＴＴＦ１）阳性，即使同时表达任一鳞癌标记（如ｐ６３），该肿瘤仍然要归类为“ＮＳＣＬＣ，倾向于腺癌”。实际上那些表达ｐ６３和ＴＴＦ１形态学缺乏鳞癌特征的肿瘤可能都是腺癌。但如果ｐ６３和ＴＴＦ１表达于不同的肿瘤细胞，则支持腺鳞癌的诊断。腺鳞癌的诊断条件是每种肿瘤成分占１０％以上，因此该诊断术语应该局限于手术切除标本，对于小的活检和（或）细胞学标本，新分类推荐使用“ＮＳＣＬＣＮＯＳ，倾向于腺鳞癌”这一术语。除了使用辅助染色以外，病理医师还可以利用多学科相关知识帮助诊断，例如一份形态学表现为ＮＳＣＬＣＮＯＳ的小活检标本来自于不吸烟亚裔女性，ＣＴ显示毛玻璃样结节（ｇｒｏｕｎｄｇｌａｓｓｎｏｄｕｌｅｓ，ＧＧＮｓ），提示可能是腺癌，并且可能存在ＥＧＦＲ基因突变。
此外，即使利用免疫组化标记和组织化学染色，仍然有小部分活检和（或）细胞学病例无法明确组织学类型。如果一个肿瘤呈腺癌标记（ＴＴＦ１）阴性同时鳞癌标记呈局灶性或弱阳性，新分类主张不能仅仅诊断为ＮＳＣＬＣ，最好归类为
“ＮＳＣＬＣＮＯＳ，倾向于鳞癌”。对于这样的病例可以进行多学科讨论，讨论内容包括组织学分型对治疗的影响、重新取材必要性、分子学检测的必要性、影像学表现及临床资料是否对诊断和治疗有所帮助等。如果常规病理和免疫组化对
腺癌和鳞癌的诊断都不支持，可以酌情使用“ＮＳＣＬＣＮＯＳ”这一术语。如果肿瘤具有明确的腺癌或鳞癌形态学表现同
时显示肉瘤样特征，新分类仍然主张诊断为腺癌或鳞癌。多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤很难通过小活检标本明确诊断。如果一个小活检标本形态学表现为腺癌伴有多形性特征，应该在诊断中加以注明，如“ＮＳＣＬＣ，倾向于腺癌伴巨细胞和（或）梭性细胞特征”。
ＮＳＣＬＣ可表现神经内分泌（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，ＮＥ）形态特征，通过ＮＥ标记如ＣＤ５６、嗜镉素、突触素等可以证实，提示肿瘤可能是“大细胞神经内分泌癌（ｌａｒｇｅｃｅｌｌＮＥｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＬＣＮＥＣ）”。当小活检标本怀疑但又不能明确诊断ＬＣＮＥＣ时，新分类认为最恰当的诊断术语是“ＮＳＣＬＣ，ＬＣＮＥＣ可
能”。腺癌和鳞癌中经免疫组化证实的ＮＥ成分不影响患者的预后和治疗，因此对于形态学缺乏ＮＥ特征的肿瘤，不推
荐进行常规ＮＥ标记。
４ 应用新分类的一些体会
４．１ 重视肺腺癌诊断的多学科信息整合和交流 新分类是由国际上３个著名的肺癌（病）学会中的病理医师、影像学
医师、肿瘤医师、胸外科医师和分子生物学家制定的，新分类的一个重要成果就是认识到肺腺癌的诊断需要多学科协作，
尽管形态学是新分类的基础，病理医师仍然需要整合影像学、临床资料和分子检测结果等多学科信息才能对肺腺癌做
出更加准确的诊断，并且为临床治疗提供更多有价值的信息。比如一位不吸烟的女性患者，影像学显示外周型的ＧＮＮ，提示可能为腺癌，这样的病例除了完成常规的病理诊断以外，还要尽可能检测分子状态的改变，比如ＥＧＦＲ基因
突变检测。
４．２ 重视＜３ｃｍ肿块的取材以及ＡＩＳ和ＭＩＡ的诊断 大部分文献报道ＡＩＳ和ＭＩＡ肿块为２～３ｃｍ或更小，对于这样的小肿块应该全部取材制片，只有排除浸润性癌以后才能诊断ＡＩＳ或ＭＩＡ。由于目前尚无充分的证据证明手术全切的、孤立的、直径≥３ｃｍ疑为ＡＩＳ和ＭＩＡ的肿瘤能获得１００％无瘤生存率。因此，对于此类肿瘤，特别是当肿块没有全部取材时，最好使用“贴壁生长为主型腺癌”这一诊断术语，同时诊断报告中注明“临床行为不能确定和（或）浸润性成分不
能除外”。另一方面，肺整叶切除仍然是目前治疗≤２ｃｍ肿块的标准外科手段，但很多研究报道肺整叶或次叶（局限性）切除对于患者的存活无明显影响，５年存活率都达到１００％。次叶（局限性）切除需要术前或术中病理明确诊断，特别是术中快速病理对于判断肿瘤的浸润和切缘至关重要，外科医师在术中可能随时活检怀疑转移的肺门或叶间淋巴结要求病理医师协助判断肿瘤转移情况，这些新的需求无疑对快速病理诊断提出了新的考验，如何让快速病理适应这些新变化将是摆在病理医师面前的一个新的课题。
４．３ 重视浸润性肺腺癌的组织学亚型和变型的报告格式 新分类首次采用“５％递增”这一半定量方法对浸润性肺腺癌进行分类，对于一个混合多种组织学类型的浸润性腺癌，病理医师在阅片时要按“５％递增”的形式记录每一种类型，依次计算出肿瘤的主要类型和每种次要类型，即使某种主要类型的比例不高于５０％，仍然按此“类型为主”进行诊断，然后依次按比例多少列出次要类型。新分类的这一重要意义在于将“混合性腺癌”进一步细化分类，更加突出主要类型对于肿瘤生物学行为、治疗和预后的影响。Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等的资料均证实不同类型浸润性腺癌之间预后差异有显著性，贴壁为主型、乳头为主型和腺泡为主型腺癌预后相对较好，而浸润性黏液腺癌、胶样癌、实体为主型和微乳头为主型腺癌预后相对较差［３，４］。不同的组织学类型也有助于预测不同的分子状态改变，ＥＧＦＲ基因突变多见于贴壁生长型、乳头型和微乳头型腺癌，ＫＲＡＳ基因突变最常见于浸润性黏液腺癌和实体型腺癌，而ＡＬＫ融合基因多发生于含有印戒细胞的腺癌，以及腺泡型、乳头型、筛状和产生黏液的腺癌。
４．４ 重视小活检和（或）细胞学标本的诊断和管理 临床约７０％的肺癌依靠小活检和（或）细胞学标本诊断和分级，
大部分病理医师对于高或中分化的鳞癌和腺癌都能做出明确诊断，但明确差分化癌的组织学类型有时非常困难。由于鳞癌和腺癌治疗方案的不同，病理医师应该尽量减少使用ＮＳＣＬＣ或ＮＳＣＬＣＮＯＳ这类诊断术语。对于ＨＥ染色光镜下无法判断组织学类型的肿瘤，应该使用免疫学标记和（或）组织化学染色辅助诊断，我们也发现“鸡尾酒”抗体ＴＴＦ１、ＣＫ５／６、ｐ６３、ｎａｓｐｉｎＡ以及黏液染色都是鉴别肺腺癌和鳞癌的可靠标记，同时ＴＴＦ１和ｎａｓｐｉｎＡ在区别肺原发性和转移性腺癌时也有可靠的价值。另外，对于高分期肺癌患者来说，获得小活检和（或）细胞学标本显得弥足珍贵，病理医师应该学会利用尽量少的标本做出准确的诊断，将尽量多的标本留给分子学检测，已经完成诊断的剩余细胞学标本应该包埋成石蜡块，以备分子学检测之需。
４．５ 重视肺腺癌的分子学检测 目前我国部分大型医院的病理科依托商业公司都能够开展基因测序、ＦＩＳＨ／ＣＩＳＨ以及ＰＣＲ为平台的多项分子学检测，可以预测在不远的将来ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ基因突变和ＡＬＫ融合基因等将可能成为肺腺癌的常规检测项目。尽管基因测序仍然是检测ＥＧＦＲ和ＫＲＡＳ基因突变的“金标准”，但由于小活检标本（如穿刺活检）可能会掺杂更多的非肿瘤性组织，有条件的科室可以考虑更敏感的检测方法，如ＡＲＭＳＰＣＲ法等。另外，国外文献最新报道了利用ＥＧＦＲ突变特异性抗体检测其突变率，如１９号外显子删除突变特异性单抗和２１号外显子Ｌ８５８Ｒ位点突变特异性单抗，两种抗体结合起来能够检测约９０％的ＥＧＦＲ突变［５］，为普通病理科室开展ＥＧＦＲ突变检测提供了新的途
径。
５ 结语
病理诊断的一个重要目的是为临床治疗提供更多有价值的信息，新分类的出台促使病理医师应该充分认识到肺腺癌的诊断需要多学科之间相互协作。随着检测和治疗手段的快速发展，这种多学科综合性分类方法会很快应用于其他恶性肿瘤。未来的肿瘤诊断模式将会是以病理诊断为中心，包括放射学、外科学、内科学、肿瘤学在内的多学科协作模式，病理医师应该更加重视检测结果的整合和信息交流能力，扮演好医学“驾驶员”这一重要角色，从而形成以形态学为基础，结合多元分析技术完成涵盖所有靶向治疗的多参数、多重结果的病理诊断报告。
- 站稳，走好。
