Askin 瘤的起源及本质

 

范钦和   南京医科大学一附院  210029

 

 

摘要 目的：探讨Askin 瘤的本质，起源。方法：以临床—病理观察，免疫组织化学，电子显微镜技术和细胞遗传技术对22例Askin瘤进行研究。结果：显示瘤细胞免疫组化为MIC2（CD99），NSE、cgA 阳性；电镜见神经分泌颗粒；细胞遗传分析示特异性基因遗传异位，即t（11；22）（q24;q12）。这些特点与恶性原始神经外胚叶肿瘤（PNET）相同。结论：我们认为Askin瘤实际上是PNET/尤文氏肉瘤家族的一员，只是发生部位较特殊，预后不良。应与其它小圆细胞肉瘤如淋巴瘤，胚胎型横纹肌肉瘤，横纹肌样瘤，圆细胞脂肪肉瘤，结缔组织生成性小圆细胞肿瘤相鉴别。

关键词 Askin瘤；PNET/尤文氏肉瘤；免疫组化；电子显微镜；

   细胞遗传分型

 

 

 

 

(1Department of Pathology, The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing  210029)

ABSTRACT  Purpose To study the origination and reality of Askin tumor. Method  Twenty-two cases of these lesions have been studied by clinical-pathologic observation, immunohistochemistry, electron-microscopy, and cytogenics in this paper. Results  The results revealed the positiveness of MIC2(CD99), NSE, Chromogranin A(CgA) by immunohistochemistry, neurosecretory granules by electron-microscopy, and the specific genotypic translocation of t(11:22)(q24:q12) by cytogenetic analysis, which were identical to the malignant primitive neuroectodermal tumor (PNET).  Conclusion  We conclude that this lesion is actually the one member of the PNET/Ewing’s sarcoma family, except the special location. Differential diagnoses between this tumor and other small round cell sarcoma such as lymphoma, embryonal rhabdomyosarcoma, rhabdoid tumor, round cell liposarcoma and desmoplastic small round cell tumor were also discussed in this article.

KEY WORDS  Askin tumor;  PNET/Ewing’s sarcoma; immunohistochemistry;  electron-microscopy;  Cytogenetic analysis

 

   1979年，Askin等人首先描述了20例“儿童和青少年胸肺部恶性小细胞肿瘤”，认为其有别於尤文氏肉瘤，神经母细胞瘤，神经上皮瘤，胚胎型横纹肌肉瘤，淋巴瘤等小细胞性肉瘤，是一种起源末定的新的独立类型（1），其后，不少作者也报告了各自的类似发现，并称之为Askin瘤（2、3）。

    Askin瘤可见於胸壁软组织，肋骨骨膜、肺。瘤组织主要由大小较一致的小圆细胞所组成，排列成片块状或形成假小叶。肿瘤易复发和转移，为高度恶性、临床预后差。

随着免疫组化、电子显微镜及分子生物学技术的发展，人们对Askin 瘤有了深入的认识。本文作者就自己所收集的确22例Askin 瘤进行临床--病理、免疫组化、电镜状和细胞遗传学研究，以进一步探讨其起源和本质。

1 材料及方法

   22例Askin瘤来自江苏省人民医院（南京医科大学一附院）病理科和澳太地区软组织肿瘤会诊中心1985-1998共14年间的常规活检病例和会诊病例。原诊时名称为Askin 瘤和胸（肺）部恶性小园细胞肿瘤。

    所有病例均以福尔马林固定，常规处理。复习了所有H.E切片，初步确认诊断。其中18例做了免疫组织化学，第一抗体有MIC2（CD99），神经元特异性烯醇化酶（NSE），突触素（Synaptophysin），嗜铬蛋白A（Chromogranin A）, S-100蛋白，胶质原纤维酸性蛋白（GFAP），波形纤维蛋白（Vimentin）,角蛋白（Keratin）,白细胞共同抗原（LCA）。采取ABC、PAP法。试剂分别来自DAKO公司，Vector公司和Sigma公司。

5例做了电子显微镜观察，取新鲜肿瘤组织标本固定於戌二醛，按电镜标本制作程序制作成铜网后上透射电子显微镜观察。

4例作了细胞遗传学检查，均采取新鲜肿瘤组织标本由细胞遗传学实验室作染色体核型分析。

2 临床资料

患者以儿童和青少年为主，年龄范围1-23岁，平均年龄13岁。男：女为12：10，其中白人10例，亚洲人12例。病人主要症状和体征依次为胸壁肿块，胸痛，呼吸困难，发热和胸水。肿瘤发生部位依次为胸壁软组织（常累及肋骨）18例；壁层和脏层胸膜3例；外周肺1例。

 X光主要表现为胸壁肿块，肺肿块，胸水。

 所有病例均经切除活检，其中5例术中先行冷冻病理诊断。诊断建立后手术切除全部肉眼可见肿瘤，术后辅以放疗和化疗。

 12例病人获随访结果，10例病人在5年内死亡（83%）。存活期由3个月至59个月左右不等，平均7个月，5年存活率仅仅13%。病人死於局部复发和转移，转移部位依次为骨（6例、50%），肺（4例、33%），胸膜（1、8%），肝（1例、8%）。

3 病理变化

眼观：为圆或椭圆形结节，直径3-15cm,平均6.5cm。肿瘤呈多结节、分叶状、境界尚清楚，但无包膜。切面灰白色或鱼肉状，常见出血及坏死灶。

镜检：瘤细胞为小圆形，短梭形。胞浆较少，环绕於核周围。瘤细胞大小较一致。排列成片块状，巢状或小叶状，其间由纤维血管形成纤细的网状结构（图1）。瘤组织内常见坏死形成，其间存活的瘤细胞形成匐行带。

6例瘤组织见“线状构型”（Filigree  Pattern）,即瘤细胞排列成细束带状，其间由纤维血管间隔（图2）。“线状构型”中有4例获随访结果 ，存活期3个月至28个月，平均4个月，低於无“线状构型”的病人。

免疫组化结果： 部分病例做了免疫组织化学，阳性者胞浆见棕色颗粒（DAB显色）或红色颗粒（AEC显色）。阳性结果为：MIC2（CD99），13/15（86%）；NSE，9/15（60%）；CgA，6/10（60%）；S-100蛋白，1/10（10%）；GFAP，2/10，（20%）；突触素，0/6；白细胞共同抗原，0/20（图3）。

 电镜观察：3例做了电子显微镜检查，示瘤细胞为小圆形细胞，胞浆突起，相邻胞膜见桥粒样结构。其中两例见神经分泌颗粒，神经丝和神经管结构（图4）。

4 细胞遗传学检测

4例经细胞遗传学检查，染色体排列均示特异性核型异常，即染色体t（11；22）（q24；q12）。

5 讨论

1979年，Askin等人首次报告了这种发生於儿童和青少年的胸肺部恶性小圆细胞肿瘤。认为其属一类高度恶性的肿瘤，有特殊定的发生部位，有别於其它小圆细胞肿瘤，是一类起源未定的恶性肿瘤（1）。随后一些作者也陆续报告了他们的发现，同意其为一新类型的肿瘤，并称之为Askin瘤（2、3），这个名称逐步为大家所接受。

Askin瘤与1921年问世，至今已有半个多世纪的尤文肉瘤（Ewing’s sarcoma）,以及近年提出的恶性原始神经外胚叶肿瘤（Primitive Neuroectodermal Tumor, PNET）之间究竟如何区别，一直是个难题且为大家所关注。本研究的观察发现，本组22例Askin瘤的临床资料和病理变化与PNET/尤文氏肉瘤几乎不能区别。只是本病位於胸肺部；而尤文氏肉瘤主要位於骨，但亦有发生於软组织；PNET以软组织为主，亦可见於其它部位。

免疫组化示NSE、MIC2（CD99）和CgA阳性；电镜中见到神经分泌颗粒均示本病为神经嵴起源，与PNET/尤文肉瘤相似。细胞遗传学所示的核型异常，t（11、22）（q24、q12）异位，更与PNET/尤文氏肉瘤同出一辙。显示本病与PNET/尤文氏肉瘤是同一起源，或属同一家族。因为这种染色体异位是特征性的，与其它肿瘤不同，这种特异性是可重复的。这与最近的文献报告十分相似（4～１１）。本病的临床生物学行为、治疗、预后也与ＰＮＥＴ／尤文氏肉瘤一样。但由於本病系Askin首先提出，且有特定部位。故Askin瘤的名称仍有其历史意义，此名称似仍可续用。只是其本质起源已经明了，分类时应属ＰＮＥＴ类，而非起源未明。

  本组病例中所见到的线状构型（Filigree pattern）,本质上是肿瘤浸润性生长的一种方式，浸润性生长越明显，其预后也越坏。Filigree pattern也见於尤文氏肉瘤和PNET（8、11）。

Askin瘤应和其它恶性小圆细胞肿瘤如恶性淋巴瘤、胚胎型横纹肌肉瘤、圆细胞脂肪肉瘤、恶性横纹肌样瘤、促结缔组织生成性小圆细胞肿瘤区别。恶性淋巴瘤、胚胎型横纹肌肉瘤皆有明显的标记物如LCA，T和B的标记物；肌红蛋白，结蛋白细丝作为的效鉴别诊断。圆细胞脂肉瘤无有效标记与PNET类区别，但圆细胞脂肪肉瘤有脂肪分化的特征（脂母细胞）可觅。恶性横纹肌样瘤原认为起源不明，近来研究结果示其并不一定是一个独特的类型，而是某些分化差的小圆细胞肿瘤的一种表现形式。其组织学特点为核仁特别明显，胞浆内有包涵体样物质。免疫标记多样性，无特定的标记可作为诊断依据。细胞遗传染色体分型也与Askin-PNET-Ewing家族的不同。促结缔组织生成性小圆细胞肿瘤是1989年提出新型起源未定的高度恶性肿瘤（12），该肿瘤主要见於腹膜、偶见於胸膜。其特点为小圆细胞形成多巢状的结节，背景见显著的结缔组织增生，整个肿瘤构型似类癌样。其免疫组织化学、电镜均示多样性和未分化性，细胞遗传染色体异位为t（11、12）（P13、q12），亦与Askin瘤不同。

 

                     参考文献

 

1  Askin FB, Rosai J, Sibley PK et al.  Malignant small cell tumor of the

   thoracopulmonary region in childhood: A distinctive clinicopathologic entity of

   uncertain histiocytosis. Cancer, 1979;43:2438

 

2  Linnolia RI, Tsokos M, Triche TJ et al.  Evidence for neural origin and PAS-   

positive  variants of the malignant small cell tumor of thoracopulmonary region (“Askin tumor”). Am J Surg Pathol, 1986;10:124

 

3  Gonzalez-Crussi F, Wolfson SL, Misugi K et al. Peripheral neuroectodermal tumors

   of the chest wall in childhood. Cancer,  1984;54:2519

 

4 Contesso G, Llombart-bosch A, Terrier P et al. Does malignant small round cell                  

   tumor of the thoracopulmonary region (Askin tumor) constitute a clinicopathologic                        

   entity? An analysis of 30 cases with immunohistochemical and electron-microscopic

   support Treated at the Institute Gustave Toussy. Cancer, 1992;69:1012

 

5  Ushigome S, Shimoda T, Takaki K et al. Immunocytochemical and ultrastructural               

   studies of the histogenesis of Ewing’s sarcoma and putatively related tumors.  

   Cancer, 1989;64:52

 

6  Llombart-bosch A, Contesso G, Peydro-Olaya A. Histology, immunocytochemistry, and

   electron microscopy of small round cell tumors of bone.

   Seminars in Diagno Pathol, 1996;13:153

 

7  Noguera R. Cytogenetics and tissue cultures of small round cell tumor of bone and

   soft tissue. Seminars in Diagno Pathol, 1996;13:171

 

8  D’Amore ESG, Ninfo V. Soft tissue small round cell tumors: Morphological                                                                                                      

   parameters. Seminars in Diagno Pathol, 1996;13:184

 

9  Meis-Kindblom JM, Stenman G, Kindblom LG. Differential diagnosis of small round

   cell tumors. Seminars in Diagno Pathol, 1996;13:213

 

10 Lopez-Terra D. Molecular genetics of small round cell tumors.

Seminars in Diagno Pathol, 1996;13:242

 

11 Terrier P, Llombart-bosch A, Contesso G. Small round blue cell tumors in bone:

Prognostic factors correlated to Ewing’s sarcoma and neuroectodermal tumors.

Seminars in Diagno Pathol, 1996;13:250

 

12 Leuschner I, Radig K, Harms D. Desmoplastic small cell tumor.

Seminars in diagno pathol, 1996;13:204