消化系统恶性前病变

介绍和历史展望

病理学家经常会遇到一些具有浸润前肿瘤结构和/或细胞学特征的消化系统的活检标本，要么是鳞状上皮的，或是柱状上皮的。从历史的观点来看，当存在明确的具有肿瘤性结构和/或细胞学改变的上皮，而不伴有固有层浸润的证据时，消化系统的非浸润性肿瘤被病理学家称之为“异型增生”。

1982年，Riddell等提出了一种用于消化道异型增生的分类系统，为此对患有炎症性肠病（IBD）的患者进展为癌的风险性的评估提供了有意义的方法。这一“IBD异型增生分级系统”作为评估IBD患者发生癌的风险的“标准”方法，很快就得到了认可，这至少在美国和大多数欧洲国家是如此。这一系统也被临床医生所接纳，并且随后用于其它胃肠道的非浸润性肿瘤病变中，比如Barrett食管，慢性胃炎以及结直肠腺瘤。此外，这一系统也被用于食管鳞状上皮肿瘤性病变的分类中。

当这一分类系统的使用蔓延到世界范围的其它区域内，比如日本，其大量的局限性开始变的明显。这种局限性起源于对消化系统浸润性肿瘤的前体病变的形态学和临床表现的异质性的不断的认识，世界范围内的病理学家之间对异型增生的分级缺乏可重复性，对于每一特定级别的异型增生缺乏普遍接受的诊断标准，缺乏普遍认同的浸润性肿瘤的定义。特别是在北美和欧洲与日本的病理学家之间。

关于命名术语的争论

在消化系统肿瘤的WHO分类（2000年）的前一版（第3版）中，通过引入“上皮内肿瘤”这一术语作为形态学上分类为异型增生的病变的同义语，试图澄清其中的某些问题。

另外，在2000年，以期促成一种新的分类异型增生的系统，用于解决前面讨论的局限性的问题，一组胃肠病理学家在奥地利维也纳召集了会议。“维也纳系统”的目的，正如前述，是将北美和欧洲与日本的病理学家之间，在形态学上解读浸润性肿瘤前体病变的众所周知的这一差异最小化，并在命名方面达成共识。最终，除了使用 “非浸润性肿瘤”这一称谓（上皮内肿瘤的同义语）替代“异型增生”之外，维也纳分级系统非常类似于Riddll等人提出的方案，同样也将“可疑为浸润癌”用于那些显示具有不明确的浸润的细胞学和/或组织学特征的病变。对“癌”的使用的差异，归因于这样一个事实，即北美和欧洲的病理学家将那些具有典型的浸润性生长组织学证据的病变称之为癌，然而大多数的日本病理学家诊断癌只是建立在所观察到的结构形态和细胞学改变的基础上，并不需要浸润性生长的形态学证据。

考虑到肿瘤性前体病变的病理学分类，特别是那些具有介于再生性和肿瘤性之间的交界性特征的病变，术语的修正并没有解决观察者之间和观察者内部的高度可变性这一问题。这并不奇怪，因为浸润性肿瘤的前体病变的进展过程是连续性的，因此，人为的将其划归为独立的范畴内，总会有某种程度的不一致性。维亚纳分级系统的其中一个针对策略就是在命名术语上用“上皮内肿瘤”取代“异型增生”。然而，美国和大部分的欧洲国家的病理学家仍然使用“异型增生”，而大部分的日本病理学家则使用“上皮内肿瘤”。这在病理学家之间引致了大量的混淆，以及，特别是临床医生关于“异型增生”和“上皮内肿瘤”的意义。此外，自从维也纳分级系统问世以来，浸润性肿瘤的前体病变已经识别并且用于描述其它胃肠道器官的特征，正如在胰腺和肛门，“上皮内肿瘤”已经取代“异型增生”，比如，胰腺上皮内肿瘤（PanIN）,肛门肛管上皮内肿瘤（ACIN）。

因此，目前，在病理学家之间两种不同的称谓用于描述胃肠道浸润性肿瘤的前体病变。在某些器官，如食管，胃以及结肠，某些人使用“异型增生”，其他人则使用“上皮内肿瘤”。这一区别可能是机构性的或是区域性的。另一方面，在某些器官，术语的使用可能有较好的一致性。比如，肛门病变就完全使用“上皮内肿瘤”，然而在胰腺，“上皮内肿瘤”只用于某些病变（PanIN）,而“异型增生”则使用在其它病变（粘液性囊性肿瘤和导管内乳头状粘液性肿瘤）。

现今的WHO分类和定义

在WHO分类第4版问世之前的共识会议中，基于某些原因，用某个术语来描述非浸润性肿瘤这一方面并没有达成一致的认同。首先，浸润性肿瘤前体病变的特定的细胞学和/或组织学异常，在不同的解剖学部位有显著的区别。在不同的器官部位之间，固有上皮的组织学及其生物学特征，恶性潜能等也有很大的不同。再者，对导致肿瘤转化的分子事件的时限，类型和次序的认识的提高，已经使我们明确认识到：克隆以及分子异常（导致细胞增殖和分化的异常调节以及随后进展为肿瘤的危险性的增加）可以发生而不伴有典型的非浸润性肿瘤的形态学特征。这样的例子诸如在Barrett食管和IBD，多倍体和TP53以及CDNA2A突变发生在异型增生的形态学特征形成之前；在结肠无蒂锯齿状腺瘤/息肉，如果有的话，即使是轻度的异型特征，但现在已经认识到其为结肠癌的癌前病变。

肿瘤

关于肿瘤的一个经典的定义描述如下：肿瘤是组织的异常肿块，其过度的生长与正常组织不相协调，在去除任何可能导致这种改变的刺激之后，任然保留其过度的生长方式。然而，并不是所有的肿瘤都形成肿块性病变。此外，正如前文所述，争议起源于当定义一个特定类型的肿瘤的形态学特征确如的情况下。

上皮内肿瘤

上皮内肿瘤用于描述这样一种病变，其总体上显示可察觉的细胞学形态或结构的改变，这种改变反映了可能导致浸润癌发生的潜在的分子异常。然而，存在这种细胞形态/结构的不典型并不总是一成不变的能反映其分子异常。因此，“上皮内肿瘤”包括了形态学上可识别的具有不典型性的病变（如，IBD相关的异型增生），或者是没有可识别的形态学不典型的病变（如无蒂锯齿状腺瘤/息肉）。上皮内肿瘤的类型，与浸润性癌的前体病变相关的形态学特征，在不同的器官具有各种差异。上皮内肿瘤的定义中的关键是，所有的病变都是形态学上可识别的，是非浸润性的具有转化为恶性的潜能。

异型增生

传统上来讲，异型增生定义为组织学上具有明确的肿瘤性上皮而不伴有浸润的证据。这一称谓是与上皮内肿瘤不同的，因为其指的是存在着肿瘤的形态学特征。

原位癌

“原位癌”这一术语以前被用来指的是不显示浸润性的生长的，具有恶性细胞学特征的鳞状或柱状上皮。尽管，从生物学的角度来看，使用“原位癌”是有理可据的；但是，在病理报告中 “原位癌”这一名称却是很不值得称道的，特别是对于柱状上皮的浸润性肿瘤的前体病变。具有这种特征的病变包涵在“高级别异型增生”（或高级别上皮内肿瘤）中，因为这两种类型的病变均不显示浸润性生长，其临床意义和处理方式是相似的。然而，存在一个例外，在遗传性弥漫性胃癌（HDGC）中，“原位印戒细胞癌”是标准诊断名称。

粘膜内腺癌

粘膜内癌的定义在世界不同的区域各不相同。在美国及大多数欧洲国家，这一名称指的是，在组织学证据上，具有浸润至粘膜固有层或粘膜肌层，而未及粘膜下层的病变。其浸润的组织学证据包括（但不仅局限于此）：间质内单个或小簇状细胞浸润，腺体排列的不典型性和复杂性超过其在正常粘膜中的存在方式，存在间质反应如促结缔组织增生，以及淋巴管的浸润的证据。在某些情况下，如Barrett食管相关的异型增生和慢性胃炎相关的异型增生，很难明确一个高级别病变是否已经浸润至粘膜固有层，因此，在区别高级别异型增生与粘膜内腺癌中存在明显的观察者之间的差异性。于是，在某些区域，比如日本，“非浸润性癌”这一术语用于反映那些具有“癌”的细胞形态和/或结构特征的病变，而不管其是否具有（可能在组织学上能证明的）固有层的浸润。

上皮的不典型性

在诊断病理学中，“不典型”这一术语的使用很宽松，既作为一种描述性的名称用于描述潜在的肿瘤性上皮的细胞形态学和/或结构形态的特征；也作为一种诊断术语定义那些与正常上皮不同，但在组织学上尚不足以诊断为异型增生的病变。作为一种诊断名称，其在世界范围内的病理学家之间还缺乏普遍的共识。临床医生会感觉困惑，正因为此，应避免将其使用在消化道，肝脏，胆道及胰腺病理中。在消化道，“异型增生（上皮内肿瘤）不能明确”将取代“不典型性”用于描述那些可疑为肿瘤但不能明确诊断肿瘤的病变。

小结

随着对癌发生过程中的分子改变的认识的不断提高，特别是对于那些慢性炎症是其肿瘤发生的主要刺激因子的相关病变；以及用于建立表型和基因型之间相互联系的研究的涌现，病理学家现在认识到浸润癌的前体病变具有宽广的谱系，包括那些并非必须要具有典型的肿瘤形态学异常的病变。

因此，在目前的（4th）WHO分类版本中，上皮内肿瘤包括了所有的浸润性肿瘤的前体病变，而不管是否存在典型的肿瘤的形态学特征。 “异型增生”在病理报告中用于某些形式的浸润前肿瘤中，比如那些起源于食管，胃和结肠的慢性炎症性病变的恶性前病变。然而在这些条件下，“上皮内肿瘤”的名称也是能被接受的。对于肛门病变而言，只应用“上皮内肿瘤”。对于发生在胰腺和胆道浸润前肿瘤，两种名称都可使用而主要取决于病变的类型。

在目前的WHO消化系统肿瘤分类版本其接下来的一些章节中，关于这些病变的特定的命名，分类以及组织学特征将有详细的描述。

表1.01 消化道浸润性肿瘤前体病变（上皮内肿瘤）

食管

Barrett食管相关的异型增生

  腺瘤性

  非腺瘤性

小凹性

锯齿状

鳞状上皮异型增生

胃

胃炎相关的异型增生

  腺瘤性（1型）

  小凹性（2型）

腺瘤

  肠型腺瘤

  幽门腺型腺瘤

  小凹型腺瘤

胃底腺息肉相关的异型增生

小肠

Crohn病相关的异型增生

腺瘤

  肠型腺瘤

  Brunner型腺瘤

错构瘤相关的异型增生

结肠

炎症性肠病相关的异型增生

  腺瘤性

  锯齿状

  绒毛状-富于粘液性

腺瘤

  普通型

  传统锯齿状

无蒂锯齿状腺瘤/息肉

  不伴有异型增生

  伴有异型增生

肛门

鳞状上皮异型增生（肛门上皮内肿瘤）

HPV/湿疣相关的异型增生

Bowen病（肛门周鳞状上皮内肿瘤）

表1.02 胆囊，胆管，胰腺和肝脏浸润性肿瘤前体病变（上皮内肿瘤）

胆囊/胆道

  胆管上皮内肿瘤1-3

  导管内（胆管）或囊内（胆囊）乳头状肿瘤伴有上皮内肿瘤

  粘液性囊性肿瘤伴有上皮内肿瘤

  腺瘤

胰腺/壶腹部

  PanIN 1-3

  导管内乳头状粘液性肿瘤伴有异型增生

  粘液性囊性肿瘤伴有异型增生

  壶腹部腺瘤

  非浸润性胰胆管乳头状肿瘤

  平坦型上皮内肿瘤

肝脏

  大细胞和小细胞改变

  异型增生结节

  肝细胞腺瘤（罕见）

 按照定义，管状腺瘤至少是低级别异型增生，因此国内有些病理医生在只有低级别异型增生的情况下，直接报管状腺瘤；而仅有在存在重度异型增生或原位癌时，在管状腺瘤后面附加高级别异型增生；个人觉得为了统一诊断术语，在所有诊断为管状腺瘤的病变后面都加以补充说明是低级别还是高级别。不典型增生（atypical hyperplasia）和异型增生（dysplasia）是2个不同的术语，不典型增生仅仅指的是形态上的不典型，除了肿瘤性增生之外。还可能包括反应性或修复性或者其他原因引起的非肿瘤性改变，而异型增生则明确是肿瘤性的增生；两者不可混为一谈。如果在非肿瘤性的不典型增生和异型增生难以区别的时候，Vienna分类系统还有异型增生不能确定（indeterminate for dysplasia）,但是这一诊断术语尽量少用，它并不是一个疾病实体（entity），诊断的目的在于告知临床医生诊断的不确定性并提醒患者需要随访以明确是否存在异型增生。与无蒂锯齿状息肉(sessile serrated polyp)一样，某些增生性息肉（hyperplastic polyp）也被认为是癌前病变，虽然形态学上并无异型增生改变，但在分子水平已经存在某些肿瘤性的异常，因此新版的WHO分类对癌前病变的定义已经拓宽到分子水平。

 县以下医院病理科医生很难办，报管状腺瘤，有的患者借片回来后结果为管状腺瘤伴不典型增生，那这患者会跟你纠缠不清；但采纳这种报法（管状腺瘤伴不典型增生），借片会诊回来后报管状腺瘤的话患者又跟你纠缠不清，

学习中，有 几个问题很困惑，希望从各位老师这里得到答案：问题1：国内常用 “非典型增生”“不典型增生”，分轻-中-重度；WHO里异型增生分低级别和高级别；那可以这么理解吗？低级别异型增生（上皮内肿瘤）为轻-中非典型增生，高级别异型增生为重度非典型增生-原位癌，或者异型增生就是非典型增生？。问题2：肠道腺瘤里同一个病理切片，有的老师就直接报管状腺瘤，也有些老师报管状腺瘤伴轻度不典型增生或伴轻-中度不典型增生，两种报法有区别吗，第二种可能给临床医生和患者压力会大一些。有时还能看到：管状腺瘤Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级，这个是否按轻-中-重度非典型增生来区分的？问题3：增生性息肉、幼年性息肉、P-J息肉是癌前病变吗，好多书都回避此类问题，那可以理解为这些病变不是癌前病变呢？

Excellent job!

The first two chapters of the new edtion of WHO GI book are conceptually most important.

I will touch upon these topics when I give a talk at the immunohistochemistry conference in Fuzhou, May 28-29, 2001.  For those who do not plan to attend the conference, I will arrange to give the talk through Huaxia Web Teleconference.

Best regards!

 谢谢