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- 关于甲状腺乳头状癌病理诊断的一些思考
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左中
甲状腺疾病是一般综合性医院或内分泌专科医院病理科常见的疾病，特别是在术中快速冰冻切片诊断中占有很重要的部分。本单位统计显示甲状腺标本占术中快速冰冻标本类型的30%以上。因此在病理科甲状腺肿瘤的病理诊断显得十分重要，特别是甲状腺乳头状癌，常常给病理医生的诊断带来困难。
甲状腺乳头状癌是甲状腺癌最常见的组织学类型，有文献显示占甲状腺癌的60%-70%，在我们单位甲状腺乳头状癌占甲状腺癌80%以上，相信随着加碘盐的长期应用与滤泡onclick=tagshow(event) href="tag.php?name=%E4%BA%9A%E5%9E%8B">亚型乳头状癌的确立，甲状腺乳头状癌的比例会更高。甲状腺滤泡上皮分化的癌主要有乳头状癌与滤泡癌。因为滤泡癌有世界公认的恶性诊断标准，一般来说诊断容易达成共识，但甲状腺乳头状癌往往给病理医生造成很大的诊断困难。
最新版WHO肿瘤分类及诊断标准系列中确立的甲状腺乳头状癌定义是—恶性上皮性肿瘤显示滤泡细胞分化的形态和特征性的核。仔细分析这一概念，从中我们可以得到这样一个信息，甲状腺乳头状癌要符合3个基本条件：1、恶性上皮性肿瘤；2、滤泡细胞分化；3、特征性的核在这3个要素中，滤泡细胞分化应该是没有什么可以争议与说明的。。
关于特征性的核主要包括：增大的、卵圆形、长的和重叠核；典型的核为清澈的或毛玻璃样；常见不规则核型包括核沟和核内假包涵体。这些年来对于甲状腺乳头状癌的诊断中，特征性的核的地位似乎越来越重要，这给很多病理医生带来了诊断上的误区。在WHO分类及诊断标准中提出，在没有复杂乳头结构的肿瘤，乳头状癌的诊断依赖于这些核的特征，但必须占肿瘤中相当大的部分。从这一说法中似乎确立了乳头状癌特征性核的要素地位，但如果没有特征性的核表现是不是就不能诊断乳头状癌？至于占肿瘤中多大部分才算相当大的部分似乎也没有文献给予说明；有了复杂乳头状结构在诊断时就不需要依赖核的特征吗？当你看到一没有复杂乳头状结构的甲状腺病变中部分细胞出现特征性的核时如何诊断？这一系列的疑问在已有的文献中并没有找到明确的解答依据。当面临这样一些问题时，就使我们不得不重新审视已有的甚至是公认的甲状腺乳头状癌的诊断依据了。
在过去的典籍中关于乳头状癌有很多描述，特别是对甲状腺乳头状癌的形态特点描述颇多，我们可以从结构特点、细胞学形态、成分组成三个方面对已有描述的甲状腺乳头状癌的特点逐一加以复习并分析。
一 曾经大家最为关注的应该是乳头结构，也几乎是唯一大家关注的乳头状癌的组织结构。过去人们曾一直把区别真假乳头及乳头分级来作为诊断乳头状癌及鉴别诊断的重要依据。如果注意观察会发现乳头状病变在甲状腺疾病中是十分普遍的，在过去，人们试图努力去区分真乳头还是假乳头，良性乳头还是恶性乳头。经过多年的不懈努力得到的是什么？我想最终的结果就是关于乳头在甲状腺乳头状癌的诊断地位与日剧下，现在应该是抛弃把乳头的真假来作为诊断乳头状癌依据的时候了。如果从三维空间出发，乳头应该是一个明确的形态学名词，但在病理切片上如何去鉴别乳头的真假，说实话还真是一个世界性难题。另外经过实践真假乳头的存在对于良恶性鉴别确实已经没有什么特殊意义了，除了对于一个确立了恶性滤泡细胞肿瘤分类有帮助之外，乳头已经失去了诊断中的地位。这里不是说乳头在甲状腺乳头状癌中没有意义，很多典型的乳头状癌也正是以典型乳头状结构出现的，这里只是想告诉大家，不要再把时间和精力花费在鉴别真假乳头上，因为当一些乳头连真假都不好区别时，它们已经失去了对乳头状癌的诊断意义了。笔者曾对本单位的100例乳头状癌进行过统计，其中58%可见广泛的乳头状结构，34%可见部分或少量乳头状结构，8%的病例没有乳头状结构。
二 特征性的核包括：1、毛玻璃状核 是一种染色质核膜下聚集的结果，表现为染色质细腻、淡染，如粉尘或毛玻璃状，核膜明显，核仁小或者不见，此形态在冰冻切片中表现不明显。在笔者观察的100例乳头状癌病例中，约30%乳头状癌大多数区域（大于50%）表现为典型的毛玻璃核，34%表现为部分（10%—50%）毛玻璃核，26%病例只有灶性甚至没有毛玻璃核特征。2、核沟与核内假包涵体 两者应该算是同一形态学改变的不同结果，其本质都是核膜内陷。核沟多出现在卵圆形和梭形核，表现为纵贯核长轴的核膜内陷或核膜折叠。当这种内陷包涵入了胞浆成分，则表现为核内假包涵体。笔者统计显示几乎所有的甲状腺乳头状癌都有核沟出现，但部分病例表现很不明显。核内假包涵体约在90%以上病例中出现，但在其中部分病例难以找到，核沟与核内假包涵体在冰冻切片中是可以确认的，但需要注意的是并非象很多典籍及文献叙述那样核内假包涵体在冰冻中会更明显，冰冻中很多核会出现核内冰晶，引起的核空白透亮区，此并非真正的核内假包涵体，真正的核内假包涵体一定是与其胞质染色一致的。3、增大的、卵圆形、长的和重叠核 其实这本质是细胞核异型，细胞生长旺盛，导致组织拥挤的结果。如果仔细观察几乎所有的病例都有这种表现，特别是与核沟与核内假包涵体对应比较好。当细胞核以毛玻璃核为主要表现时，细胞核往往比较圆一些，且核沟核假包涵体不明显。
另外注意观察会发现，甲状腺乳头状癌的核还有一种形态即不规则核，表现为核膜表面不规则凹陷，形成月食样缺损，与一般的甲状腺滤泡上皮细胞核圆形、规则、核膜光滑对比明显，这可能也是核膜浅表内陷形成的表现，意义类似于核沟。
这些特征性的核在甲状腺乳头状癌中有很重要的意义，但并不建议将其单独作为诊断的依据，因为在现实中确实可以见到某些不明的原因会导致出现比较多的类似毛玻璃样核形态。核沟及核内假包涵体也可以在一些良性病变中出现，比如桥本甲状腺炎等，因为没有文献叙述究竟多少比例的毛玻璃核、核沟、核内假包涵体对诊断有意义，使的这一形态作为诊断依据有些勉强。那么这些特征性的核有什么意义？我想若果真出现典型的特征性的核，且比例较高时（究竟多少比例，本人也无法给出意见），具有重大提示作用，仔细寻找一般会找到其他足够的诊断依据。另外更重要的意义表现在恶性肿瘤的分类中，当滤泡细胞性恶性肿瘤出现特征性的核时，其分类应当被确定为乳头状癌。
三 沙砾体表现为圆形、分层状或呈同心圆状的钙化小体。有文献显示，沙砾体在甲状腺乳头状的诊断中有重要意义，在甲状腺非乳头状癌的病变中沙砾体是十分罕见的。我们的经验支持此观点，如果在甲状腺病变中出现沙砾体则高度提示为乳头状癌。笔者曾遇到一例冰冻中送检部分甲状腺呈结节性甲状腺肿形态，但可见散在的沙砾体，建议临床仔细查找，最终在对侧找到甲状腺乳头状癌，在笔者经手的非乳头状癌病变中未见到沙砾体存在。报道中沙砾体的出现率差别较大，笔者资料中36%的乳头状癌出现沙砾体，相信随着取材量的增加，这一比例会更高一些。
需要注意的是，不要把浓缩的胶质及钙化当作沙砾体，沙砾体必须是指存在于间质当中的板层状球形钙化小体。
四 纤维组织增生也是乳头状癌中十分普遍的现象，笔者的资料显示约95%以上的甲状腺乳头状癌出现或多或少的纤维增生，但是作为单纯的纤维增生本身意义并不是很大，因为在几乎所有的甲状腺疾病都可以出现纤维增生，但纤维增生与滤泡之间的互相关系对诊断具有重大意义，这一问题将在后面述及。
五 淋巴细胞浸润在甲状腺乳头状癌也应该算是很普遍的现象。笔者统计20%以上的乳头状癌会伴有淋巴细胞浸润，与文献报道类似，甚至部分可以出现淋巴囊腺瘤样结构及广泛淋巴滤泡形成。单纯淋巴细胞浸润对于乳头状癌的诊断似乎意义不大。这里需要说明的是，当见到广泛的淋巴细胞浸润时不要当作桥本甲状腺炎癌变，本身乳头状癌可以伴有大量淋巴细胞，桥本虽然容易诱发乳头状癌，但诊断桥本甲状腺炎应该有其自身的诊断依据存在。关于乳头状癌伴有淋巴细胞浸润可能有2种情况，一种就是在甲状腺炎基础上发生乳头状癌；另外就是乳头状癌本身诱导淋巴细胞浸润。一般伴有淋巴细胞浸润的情况下，预后要好一些。
六 脉管及包膜浸润问题可能也困扰部分病理医生。首先要清楚的是血管及包膜浸润是作为滤泡癌的诊断要素，在乳头状癌中此问题已经不作为诊断依据存在了。笔者做过仔细观察，在充分工作情况下我们的资料中约10%的病例可以判断有脉管浸润，但这一数据是否能得到认可还需商榷，因为作为一个内分泌器官，本身就有丰富的血管与血窦，要判断血管浸润时十分困难的，也因此作为滤泡癌诊断要素的血管浸润必须是包膜内或包膜外的血管，笔者在乳头状癌中判断的脉管浸润一般是选择纤维之中的脉管。当然脉管浸润可以作为诊断依据，但把出现率如此低的现象当作诊断条件会给诊断带来很多麻烦，并且乳头状癌多是经淋巴道转移，在乳头状癌中判断淋巴管浸润有时确实十分困难。作为包膜浸润在乳头状癌更是不适用，因为乳头状癌本身少有包膜存在，无包膜何来包膜浸润？在过去乳头状癌有一个包裹型，将有完整包膜的乳头状癌归于此亚型。如今新分类中已取消此型。其实这些包绕在外周的增生纤维也是乳头状癌反应性增生间质的一种表现，并非真正的包膜，如果经过充分取材会发现，很多所谓的有完整包膜的乳头状癌其实是不完整的，真正完全包裹的是十分少见的，尽管完全包裹如果其他诊断条件充分，建议仍诊断为乳头状癌。
七 鳞状化生约在20%的乳头状癌中出现，其无论对于诊断及预后似乎意义都不是很大，常出现在出血及纤维化区，在其他甲状腺疾病中也会出现。当鳞状化生出现时可以提醒我们注意多取材寻找，以免遗漏乳头状癌。
八 在甲状腺乳头状癌中关于CK19研究比较多，作为研究或参考依据CK19可以使用，但CK19在很多非乳头状癌病例中有或弱或强表达，至于表达的多少与强弱差异并没有人能给出公认的标准，因此个人不建议将CK19纳入到诊断依据中，其实在笔者乳头状癌的诊断中也从来没有依靠或参考CK19来进行的。
上面叙述了很多内容，大家会发现似乎没有哪一条可以作为诊断乳头状癌的充分依据，除了重要的提示作用，更多的是对恶性肿瘤在分类上有决定作用。那么问题似乎又回到概念，要判断乳头状癌其前提是判断为恶性上皮性肿瘤。解决问题的焦点似乎就集中在恶性肿瘤的判断上了。那么，如何判断一个滤泡细胞分化的肿瘤是恶性肿瘤？关于这一问题在滤泡癌有了明确的标准，但是在乳头状癌却似乎没有给病理工作者留下什么有价值的依据。
笔者对百例乳头状癌，及同期的所有甲状腺疾病冰冻及普通石蜡切片进行过对比观察。从中关于恶性肿瘤的诊断，我发现还是有很多形态可以依据的。我觉得当我们把过多的精力放在判断特征性的核上时，其实是舍弃了更重要的东西——组织构型。
在过去关于乳头状癌的结构，唯一叙述的就是乳头，如今应该可以明确了，乳头在判断良恶性上难有作为，更何况部分乳头状癌根本不出现乳头。其实还有更重要的组织构型对乳头状癌的诊断更有意义。甲状腺滤泡细胞恶性肿瘤首先作为一个恶性肿瘤，具有一般恶性肿瘤的普通规律，就是浸润性生长，如果我们能判断浸润性生长，恶性诊断就自然成立了。那么在甲状腺乳头状癌如何判断浸润性生长？正是这一重要问题被很多人遗忘或者是模糊了。其实除了脉管浸润包膜浸润这些浸润模式外，在乳头状癌有更重要的也是决定性的浸润模式。1、在正常甲状腺滤泡间浸润；2、在纤维之间浸润。有了这两个组织构型上的法宝，在判断恶性肿瘤上很多困难的问题便迎刃而解了，而且这两个浸润要素在冰冻切片中都能很好的表现出来，也为乳头状癌的冰冻诊断扫清障碍。
在叙述浸润之前，我们可以简单描述一下，除了前面描述的细胞核改变之外，乳头状癌本身有哪些结构特点。乳头状癌常常会出现极其复杂的形态，例如各种形态的乳头（长短不一、可有分支、可明显水肿、或间质玻璃样变性等）、不规则拉长的腺体、密集的扭曲的腺体、实性细胞巢、条索状梁状、裂隙状、分支的、呈锐角腺泡状结构、规则的滤泡状、巨滤泡状及囊状等等。但无论它是哪一种组织形态，其基本的特点还是旺盛的、不协调的增生与浸润性生长。表现为核大，不规则及特征性的核，胞质丰富，可呈立方状、柱状、挂灯状等，并且与周围正常的、甲状腺肿及甲状腺炎的滤泡上皮形成鲜明的对比。
有了以上组织学基础，在进行判断浸润时应该是比较轻松的事情。当上述描述的旺盛增生的滤泡上皮在周围正常甲状腺肿穿插时，判断滤泡间浸润就很容易了。这种滤泡之间的浸润对于没有纤维包裹的乳头状癌诊断很有用处。经常情况下，这种滤泡之间浸润伴随着纤维的跟随，特别是一些极微小的乳头状癌，在肿瘤性滤泡周围可见到纤细的纤维包绕，加上旺盛的增生形态，与正常滤泡很容易鉴别。有时候，肿瘤性滤泡上皮在正常滤泡之间浸润到很远的位置。
前面我们述及，纤维增生在几乎所有的甲状腺疾病中都会出现，但在恶性肿瘤中纤维增生与肿瘤主质形成的构型却有着重大意义，甚至是诊断性价值。我们可以简单描述为旺盛增生的滤泡细胞与纤维不规则互相穿插。这一组织构型在恶性诊断上十分重要。恶性滤泡上皮的浸润除了表现在正常滤泡之间，还表现在纤维之间的浸润，由于乳头状癌中纤维的普遍存在，这种浸润模式已成为一种特异性的常态。在恶性肿瘤中滤泡在纤维中浸润，不同于其他病变的纤维结构，恶性肿瘤表现明显的异常滤泡在纤维缝隙之间不规则穿行，而其他良性病变表现的是纤维团块、条带或瘢痕状，其中可以有包入的残留滤泡，但这些滤泡或者单个散在，或者团状分部，多成萎缩改变，至少不是呈旺盛增生形态，同时滤泡外形规则。熟悉了这种旺盛增生的滤泡细胞与纤维不规则互相穿插的组织构型，在甲状腺滤泡上皮恶性肿瘤诊断中就变得轻松多了。
当镜下的甲状腺病变出现上述两种浸润构型时，诊断恶性滤泡上皮肿瘤是十分准确，在不熟悉这一改变的时候可以结合特征性的核，乳头状结构，沙砾体等多种形态来辅助诊断。同样，如果在将要诊断的恶性上皮性肿瘤中找不到上述浸润模式，那么这个恶性诊断将十分危险。
通过以上叙述，我们可以清楚，如果把握了乳头状癌诊断的三个要素，特别是恶性上皮性肿瘤的诊断，那么很多问题将不再疑难。最后需要说明的是，乳头状癌的诊断与其他恶性肿瘤的诊断基本道理是一致的，不要把某一个诊断依据当作一成不变的真理，多方面条件综合判断才是更准确的，虽然多个诊断条件会给诊断带来麻烦和争议，但是如果抓住主要诊断依据，那么很多麻烦和争议就会自然解决了。
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包裹性滤泡亚型的特征是具有完整包膜，通常无包膜侵犯，无乳头形成，没有砂粒体。做出乳头状癌的诊断完全是依据典型的核特征。大部分肿瘤中，这些具有诊断意义的核呈弥散性分布，但在另外一些肿瘤中，他们呈多灶性，混杂有缺乏乳头状癌核特征的小细胞区域。这种特征性核呈斑片状分布的原因尚不清楚，然而所有区域可能皆为恶性肿瘤，因为有时在淋巴结转移灶内可见到类似的特征性核呈斑点状分布的现象，包含多个具有乳头状癌诊断特征病灶的整个肿瘤按惯例被认为是一个整体的乳头状癌，此类病变应与发生在增生性结节或滤泡性腺瘤中的境界清楚的孤立乳头状病灶相区别。
目前，对于诊断滤泡亚型乳头状癌需要具备几项核的特征，以及特征核要占多大比例尚无共识，因此，对核特征不甚典型的病例作出滤泡亚型乳头状癌的诊断颇为困难。据报道，即使是在有经验的内分泌病理医生之间对此类肿瘤的诊断都存在较大差异。七项主要的核特征中，主要依赖于核增大及核轮廓不规则，此类肿瘤罕见有大量核沟及核内包涵体。此外，还有些倾向于乳头状癌而不支持滤泡性腺瘤或增生性结节的诊断线索：1.伸长的不规则滤泡；2.顿挫型乳头；3.胞核间距不等，排列紊乱，失去极性；4.结节内显著纤维化；5.致密红染胶质伴周边吸收空泡；6.滤泡腔内见多核巨细胞。这些诊断线索与Chen曾经提议的诊断滤泡亚型乳头状癌的4项主要、5项次要指标相类似。
高分化滤泡细胞肿瘤的典型形态是乳头和滤泡结构，滤泡亚型乳头状癌的形态学表现及其基因改变均位于这两种典型结构之间，如果将乳头状癌和滤泡癌视为高分化滤泡细胞肿瘤形态学谱状分布的两个极端表现的话，滤泡亚型乳头状癌似乎不应作为这两极型中任何一型的亚型，将其归为一种中间类型可能更为合适。
