滑膜肉瘤

尽管称为“滑膜肉瘤”，却极少见于关节腔，反而常见于滑膜无关部位。有人建议改名为癌肉瘤甚或软组织梭形细胞癌，更能体现病变的本质。主要发生于肢端关节旁，常与腱鞘、滑囊和关节囊有关。它占所有软组织肉瘤的5-10%。M.D. Anderson Cancer Center最近的6000例STS中它占6%。

 

组织学上分两大类：双相型和单相型。双相型：有明显的上皮细胞和梭形细胞成分，其比例不一。单相型：多为纤维型，是最常见亚型；上皮型少见，需细胞遗传学或分子遗传学研究才能可靠地与腺癌区分。滑膜肉瘤也可呈差分化圆细胞肉瘤，通常排列成周细胞瘤样结构（低分化滑膜肉瘤）；但它不是一种真正的亚型，而是肿瘤进展的形式，可发生于单相型或双相型。

 

临床

年龄和性别

最常见于青少年和年轻成人（15-40岁）。最大宗研究中，年龄范围6-82岁（中位34岁）。30岁以下占44%。男性稍多（1.2/1）。

 

症状

最常见表现是触及深部肿胀或肿块，略过半数患者伴疼痛或触痛。少见以疼痛或触痛为仅有表现。轻度运动受限，但严重功能紊乱或体重减轻很少见；但如果出现，往往与差分化、长期存在的较大肿块有关。累及神经者，可出现放射痛、麻木和麻痹。

 

术前症状变化很大，通常进展生长缓慢、隐匿，造成错误判断恶性印像，延误治疗。大多数持续2-4年，但也有存在20年才手术者。误诊为关节炎、滑膜炎或滑囊炎者并不少见。

 

外伤

尽管多无明确的外伤史，但确有一部分患者曾在运动或娱乐中发生轻度或较大损伤。

 

部位

肢端最多见，位于大关节附近，特别是膝部(约1/3)。与肌腱、腱鞘、滑囊密切相关，通常紧贴关节囊深部，少见附着于筋膜、韧带、腱膜和骨膜。位于关节腔内者极少见，不到所有病例的5%。

 

AFIP的345例滑膜肉瘤：部位分布

 

下肢 206 (59.7%)

 

大腿-膝102足45小腿-踝33髋-腹股沟22其它4

 

上肢80 (23.2%)

 

前臂-腕24肩22肘-上臂20手14

 

头颈部31 (9.0%)

 

颈12咽7喉7其它5

 

躯干28 (8.1%)

 

胸部10腹壁9其它9

 

影像

影像学检查非常有帮助，最显著的特征是出现钙化，呈多灶性小点状钙化，见于15-20%病例。绝对多数滑膜肉瘤在常规X片下表现为圆形或卵圆形、或多或少的分叶状肿胀或肿块，中等密度，紧邻大关节。下方骨质一般不受累，但15-20%病例出现骨膜反应、浅表骨质侵蚀、浸润。大片骨质破坏罕见，几乎仅见于差分化、巨大肿块和长期肿块。除骨外骨肉瘤外，大多数其它肉瘤没有不透射现象。

 

大体

大体表现取决于生长速度和肿瘤部位。生长缓慢者界限清楚，圆形或分叶状；膨胀性生长和周围组织挤压，形成完整或部分性平滑的有光泽的假包膜。可有明显囊性变，偶尔肿瘤呈多囊性。常紧紧附着于肌腱、腱鞘或关节囊的外壁；这些结构附着在大体标本上并不少见。触之或软或硬，取决于胶原含量。切面黄到灰白。大小多为3-6cm，也可超过15cm。钙化常见，但肉眼常不可见。低分化或生长快速者，边界不清，常有多种颜色、脆而易碎、蓬松，常有出血、坏死、囊性变。显著出血者可能与血管肉瘤或血肿机化相混淆。

 

镜下

与大多数其它肉瘤不同，滑膜肉瘤有两型细胞：上皮细胞似癌，梭形细胞似纤维肉瘤（有时称为间质细胞，不准确）。两型细胞存在移行过渡，提示其关系密切，并得到组织培养、电镜、免疫组化和分子遗传学的支持。根据两型细胞的相对比例和分化程度，将滑膜肉瘤分为四类：（1）双相型，有明显的上皮细胞和梭形细胞，呈不同比例；（2）单相纤维型；（3）单相性上皮型；（4）低分化（圆细胞）型。

 

（1）双相型

为滑膜肉瘤的经典型。上皮细胞与纤维母细胞样梭形细胞虽然形态不同，得组织起源上密切相关。上皮细胞：核大、圆形-卵圆形，空泡状核，胞浆丰富淡染，胞界清楚。细胞立方形到高柱状，排列成实性条索、巢或腺样结构。腺腔内含有颗粒性或均质性嗜酸性分泌物。衬覆上皮细胞的腺腔需要和组织皱缩引起的裂隙样人工假象相区分。囊腔外翻进入周围未受累组织内，可误认为起源于滑囊内，特别因为囊腔衬覆单层上皮，类似正常滑膜。

 

绒毛状或乳头状结构表覆立方形或扁平上皮细胞也不少见，其间质常为梭形细胞而不是结缔组织。局灶鳞化、偶尔形成角化珠和透明角质颗粒，也可提示鳞癌之诊断。

 

周围梭形细胞成分多为排列有序的梭形细胞，细胞相当肥硕，形态一致，有少量不清楚的胞浆，和深染的卵圆形核。一般排列成实性片状，与纤维肉瘤的许多表现相似，但不形成长而宽的束状或鲭鱼骨结构以及更不规则的结节状结构。上皮和梭形成分均可见核分裂，但仅低分化滑膜肉瘤>2/HPF。偶见核栅栏状排列，但比平肉和恶鞘的范围小得多。

 

滑膜肉瘤的富细胞区与少细胞区相互交替分布，后者呈玻变、粘液变或钙化。玻变区的胶原可弥漫分布或形成狭长带状或大斑块状，有时形成显著增厚的基底膜将上皮与梭形成分相隔。粘液区通常不太明显，通常仅占肿瘤的一小部分，但有些病例以粘液变为主。

 

肥大细胞是滑膜肉瘤的另一显著特征。它们无特殊排列，但在梭形区比上皮区更多。炎症成分和多核巨细胞罕见。

 

血管密度变化较大。部分病例中成为主要特征伴大量扩张血管腔，类似HPC；而其它病例仅有少量散在血管结构。部分病例有明显囊性变。继发性改变如出血在低分化滑膜肉瘤最明显。散在脂质巨噬细胞、噬铁细胞、多核巨细胞以及胆固醇沉积也可出现，但不如滑膜炎中明显。

 

（2）单相纤维型

相对常见，它代表双相型滑膜肉瘤形态学谱系的一个极端，因此上述双相型滑膜肉瘤之梭形成分的形态特征，如细胞丰富、玻变、粘液变、肥大细胞浸润、血管外皮瘤样血管结构、灶性钙化……同样适用于单相纤维型滑膜肉瘤。

 

部分病例，广泛取材可以找到明显的上皮成分，此时宜诊断为双相型滑膜肉瘤。即使没有明显上皮成分，许多单相型滑膜肉瘤有灶性细胞很像上皮样形态，比周围梭形细胞粘附性更强。这些细胞的胞浆呈明显的嗜酸性。但核特征与周围梭形细胞相同，这些区域免疫组化常呈上皮分化。

 

（3）单相上皮型

罕见，认识不足，诊断常需遗传学证据。最重要的鉴别是转移癌、恶黑、皮肤附件肿瘤。而其它上皮样间叶性肿瘤也要考虑，包括上皮样肉瘤和上皮样恶鞘。作者见过的数例均有小灶梭形分化，因此严格上讲应为双相型伴特别显著的上皮型滑膜肉瘤。

 

（4）低分化（圆细胞）型

可视为一种肿瘤进展形式，并可与其他肿瘤相重叠。识别此亚型的重要性不仅由于诊断困难，而且它更具侵袭性，转移率高。其发生率难以统计，<20%？一项研究62%病例有低分化灶。

 

组织学上分三种：（1）大细胞或上皮样型，大小不一的圆核，核仁明显。（2）小细胞型，核特征似小圆细胞肿瘤。（3）高级别梭形型，梭形细胞、高级核、高核分裂、常坏死，偶尔胞浆内出现透明包含体，呈横纹肌样。与其它圆细胞肉瘤（包括ES/PNET）的区分可能非常困难。

 

辅助研究

特殊染色

上皮细胞、裂隙和假腺腔内的分泌物呈PAS+、胶体铁、AB+和粘液卡红+。淀粉酶和透明质酸酶消化后仍为阳性。但总体上与癌不同之处：残阳和假腺腔内的粘液样物质比上皮细胞内更明显。粘液样物质的主要成分是硫酸软骨素和透明质酸。与间皮瘤相比，细胞内PAS+的糖原黒不是滑膜肉瘤的显著特征。

 

第二种粘液样物是粘液，由梭形细胞产生，也呈胶体铁+和AB+，但粘液卡红弱+而PAS-。粘液位于梭形细胞微小间隙内，较稀疏。粘液富含透明质酸，与其它间质粘液相似，可被透明质酸酶完全清除。PAS和AB以及其它异染剂也有助于识别肥大细胞，但通常无必要。

 

免疫组化

大多数滑膜肉瘤呈CK和EMA阳性。一项研究中的阳性率：EMA97%，CK69%，仅1例二者均阴性。我们及文献数据：约90%病例CK+。总体上，上皮细胞比梭形细胞染色更强。部分单相纤维型仅少量呈二者+，需检测更多切片。低分化者通常 也表达二者，但也有不表达。一项研究中，所有9例低分化者均表达EMA，而低/高CK仅30%和50%阳性。另一研究中，EMA95%，CK42%，与其它梭形细胞癌相比，滑膜肉瘤表达CK7和CK19。事实上，这两种标记物比EMA或AE1/AE3阳性数更多。一项研究中，所有滑膜肉瘤亚型相当一致表达上皮标记，其中CK7、CK19、CK8、CK18和CK14表达于双相型之上皮细胞，而单相型CK表达有限，CK7为79%，CK19为60%，CK8/18为45%。低分化者表达更少，CK7仅50%，CK19仅61%。

 

最近强调高达30%的滑膜肉瘤呈S-100局灶阳性，大多共表达上皮标记物。偶尔S-100+而AE1/AE3-，导致与恶鞘混淆。此时CK7/CK19和/或遗传学研究可确诊。

 

60-70%的滑膜肉瘤的胞浆/膜呈CD99+。Bcl2弥漫表达于所有滑膜肉瘤，特别是梭形细胞，但诊断价值有限，因为许多其它肿瘤也表达。与其他许多梭形细胞肿瘤不同，滑膜肉瘤几乎总是CK34-。Calponon常表达于滑膜肉瘤，可能有助于识别低分化者，因为其它圆细胞肿瘤为阴性。TLE1据称表达于91/93的滑膜肉瘤，而其它间叶性肿瘤阴性。

 

电镜

由上皮细胞和梭形细胞组成，并有过渡细胞，兼有二者特征。上皮巢/腺与梭形细胞之间有基底膜。细胞之间或假腺腔面有微绒毛。

 

梭形细胞的胞浆比纤维母细胞少，RER形成不充分。

 

细胞遗传学和分子遗传学

平衡相互易位t(X;18)(p11;q11)

 

产生融合基因SYT-SSX

 

鉴别

双相型

一般不难，尤其是年轻成人肢端大关节附近者。而少见部位须鉴别：（1）癌肉瘤，（2）腺样恶鞘，（3）间皮瘤。

 

癌肉瘤中的腺样成分和梭形成分的核多形性更明显。腺样恶鞘有杯状细胞的肠型上皮，偶伴横肉（蝾螈瘤），患者有神经纤维瘤1型之表现。

 

滑膜肉瘤可起源于肺胸膜或腹膜，因此与恶性间皮瘤混淆。然而，后者常为老年男性，常有石棉史，常弥漫累及胸膜/腹膜而罕见局限性肿块。组织学，间皮瘤的梭形和上皮样区通常呈逐渐过渡，而滑膜肉瘤的腺和间质之间截然。部分免疫组化重叠，超过50%滑膜肉瘤表达calretinin。然而，滑膜肉瘤常表达Ber-Ep4而不表达WT-1。最后，检测t(X;18)或SYT-SSX基因融合可确诊极难病例。

 

单相纤维型

类似许多梭形细胞肿瘤：纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、MPNST、血管周细胞瘤和梭形细胞癌。通常需要一组免疫组化进行鉴别，困难病例需要遗传学确诊。

 

与纤维肉瘤的区别：常位于大关节旁，不规则分叶状结构，核肥硕，梭形细胞局灶排列成漩涡状。核分裂一般少于纤维肉瘤。其它提示滑膜肉瘤的因素：肥大细胞，局灶钙化，局灶PHC样血管，最重要的是呈EMA阳性。许多以前文献中的纤维肉瘤很可能实际上是单相纤维型滑膜肉瘤。

 

部分单相纤维型滑膜肉瘤含有较多嗜酸性胞浆，似平滑肌肉瘤。然而，后者常排列成较明显的束状，相互成角。核两端钝圆，常有核空泡，胞浆更致密嗜酸性。虽然部分平滑肌肉瘤表达CK，特别是CK8/18，但SMA强阳性，多数还表达MSA或desmin，而bcl-2阴性，有助于区别。

 

MPNST可能类似单相纤维型滑膜肉瘤。由于滑膜肉瘤对化疗敏感，这种区分超出了学术兴趣。明显起源于神经提示MPNST，尽管罕见滑膜肉瘤也起源于神经，但滑膜肉瘤没有先前存在的神经纤维瘤或神经纤维瘤病1型。二者均有多/少细胞交替区，低倍下呈花纹状。神经样漩涡、肿瘤细胞累犯血管周围或血管内膜，提示为MPNST。MPNST的细胞常呈波浪状，或buckled and appear to have been pinched at one end, with bulbous protrusion of the opposite end of the nucleus。最近发现HMGA2一致表达于MPNST但罕见表达于滑膜肉瘤。最后，SYT-SSX融合可确诊滑膜肉瘤。