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提高对急性T区增生性病变的认识
周小鸽

临床病理诊断工作中，淋巴组织疾病最容易出现误诊[1]。一方面是将增生性病变误诊成淋巴瘤，另一方面是将淋巴瘤误诊成非淋巴瘤。由于误诊将疾病的性质搞错，后果自然严重。从实际工作中遇到的病例来看，将淋巴瘤误诊成非淋巴瘤的情况相对较少，而更多的是将淋巴组织增生性病变误诊为淋巴瘤，其中急性T区增生性病变的误诊频率非常高。因此，应该引起病理工作者的高度重视。急性T区增生性病变，在本文中是指从发病到淋巴结活检，时间在1个月内的淋巴结T区增生性病变。
一、急性T区增生性病变误诊的原因[2]
1.T区增生引起淋巴结结构破坏的假象：淋巴瘤病理诊断中的一条基本标准是淋巴结结构破坏。通常在形态学上确定淋巴结结构是根据淋巴结皮质、副皮质和髓质分界清楚，存在能够辨认的淋巴滤泡和淋巴窦。这些结构在正常的淋巴结中容易辨认，在伴有滤泡的反应性B细胞增生病变中也容易辨认，一般不易误诊成淋巴瘤。但在T区增生病变中，容易判断为结构破坏，因为T区增生时，常常出现滤泡间区和副皮质区扩大增宽，固有滤泡被推挤变形、缩小、失去活跃的生发中心，甚至见不到淋巴滤泡。
2.大细胞增多：T区增生时，除了小血管增多和中小淋巴细胞增多外，经常会出现大细胞，形态像中心母细胞和免疫母细胞，有时甚至会出现霍奇金样的大细胞。这些大细胞数量在不同病例中多少不一，比较少的时候，不易误认作瘤细胞；比较多的时候，特别是成堆、成片的时候，极易误判为瘤细胞。
3.核分裂多：T区增生病变中，常常容易见到核分裂。
除上面三个客观原因外，在主观上，没有很好地把握住淋巴瘤诊断标准和原则也是原因之一。比如，在对待一些不认识的淋巴组织增生性病变，或增生很重的病变，看上去不像普通的反应性增生病变，就简单地断定成淋巴瘤，忘记了还存在交界性病变。
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作者单位：100050 首都医科大学附属北京友谊医院病理科（E-mail:arhus@ccp.net.cn）
二、淋巴细胞的正常分化和转化过程[3，4，5]
掌握正常淋巴细胞的分化和转化过程是正确认识T区病变的基础。正常淋巴结大致可分成B区和T区。B区主要指滤泡区，有时淋巴结的髓质也有较多B细胞聚集。T区包括副皮质区和滤泡间区。当淋巴结受到抗原刺激后，淋巴细胞会被激活，进而分化、转化和增生。
B细胞的变化从成熟的但还未受抗原刺激的小淋巴细胞（B1细胞）开始，B1细胞有两条分化途径，一条向生发中心方向分化，转变成滤泡母细胞、中心母细胞和中心细胞。表现为初级滤泡扩大，中央出现生发中心，成为次级滤泡。进一步分化，中心细胞转变成边缘带细胞、B2细胞（记忆细胞）、浆细胞。B1细胞也可按另一条途径转化，这一转化发生在T区，而不是在滤泡内。它们从B1细胞转变成了活化的淋巴样母细胞（activated lymphoid blast）和免疫母细胞，进一步成熟就转化成为浆母细胞、浆样细胞和浆细胞（图1）。淋巴样母细胞和免疫母细胞表达CD20和CD30，而不表达生发中心细胞抗原CD10和bcl-6，也不表达霍奇金细胞相关抗原CD15。由于第二条分化途径发生在T区，与T区增生性病变有密切关系，也是正确认识T区增生的基础。                        

T细胞的转化主要发生在T区，从细胞形态看，变化不像B细胞那样多，从小T细胞（T1）受到抗原刺激后发生分化，形成中偏小的曲核细胞（有时也可以转化成T免疫母细胞），最终成为成熟的小T细胞（T2）。形态表现为T区扩大。
三、急性T区增生的组织学和免疫表型特点[6，7，8，9]
1．        结构特点：在实际工作遇到的病例中，T区增生发生在从来没有被抗原
刺激的淋巴结或者曾经被抗原刺激过的淋巴结，二者的差异在于前者只有初级滤泡，没有次级滤泡，而后者有次级滤泡（图2），也可以有或没有初级滤泡。当T区增生的时候，有次级滤泡的淋巴结容易判断T区增生的程度，容易辨认，对滤泡不清楚的病例可通过CD21显示滤泡树状突细胞（FDC）网以了解结构是否破坏。但是当T区增生发生在只有初级滤泡的淋巴结时，初级滤泡往往被挤压变小，难以与残留的小淋巴细胞灶区分，很容易误判为淋巴结结构破坏。CD21染色仅可见到散在稀疏的FDC，让人产生淋巴结结构破坏的误判。其实该淋巴结从来就没有出现过次级滤泡，也就从来没有形成过球形的FDC网，并不是真正的FDC网被破坏。在T区增生早期有时可以见到T小结和斑驳状结构。T小结是在滤泡旁或在皮质区见到的一种结节，该结节主要由小淋巴细胞组成，其中散在一些大细胞。结节没有生发中心，也没有套区。免疫组化显示小细胞几乎都是T细胞，而大细胞有B细胞和组织细胞。斑驳状结构类似于T小结，只是范围更大，形成片状，没有结节结构。低倍镜下，大量的小T细胞染成深蓝色，大细胞因胞质丰富出现淡染，由于是散在分布，呈现出星星点点的斑驳状图像（图3）。
2、细胞特点：T区中通常有很多T细胞，细胞中小，高倍镜仔细观察，可见到曲核细胞；CD3染色，大多数细胞阳性。通常还有一些组织细胞，散在的嗜酸性粒细胞和浆细胞。除此之外，还有一些大细胞，大细胞数量不同而病例有所不同，可以是散在少数细胞，也可以达到成片的程度（图4）。此时从形态学上难以与淋巴瘤区分。这些大细胞包括形态上类似于中心母细胞的活化淋巴样母细胞和免疫母细胞（有人将免疫母细胞也统归入活化淋巴样母细胞）。还能看到中等大小的浆母细胞和浆样细胞。这些细胞共同构成B细胞的分化谱，而肿瘤不具有这一特点(图5）。从免疫表型看，大细胞和部分中等大细胞多数表达CD20(图6)和CD30(图7)，具有特征性的免疫表型是这些细胞在表达CD20和CD30时有强中弱的不同阳性强度，还有一些细胞为阴性，这一特点提示这些细胞处在分化谱的不同阶段，含有不同程度的抗原。这一点与处在同一分化阶段的肿瘤免疫表型不一样，有助于鉴别。这些大细胞不表达CD10、bcl-6 和CD15因而不同于生发中心内的中心母细胞和霍奇金淋巴瘤。
3、血管和间质特点：T区增生时，T区内的小血管往往增多，分枝状血管不常见，通常内皮细胞肿胀或肥大，细胞突向腔内，在横切面上管腔像花瓣状，也常常见到因内皮细胞肥大而填满了管腔。管腔内有时也能见到中到大的活化淋巴样母细胞，这些细胞可能与血液中查到的“异型淋巴细胞”有关。间质很少，主要是细胞成分，呈现出新鲜病变的感觉，而不像T细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤病变中有较多间质、基质和纤维化成分。也没有淋巴结被膜增厚。
四、急性T区增生的病因和特点
最常见的原因是病毒感染，包括各种各样的病毒，其中最多见的是EB病毒，由它引起急性EB病毒性淋巴结炎（传染性单核细胞增多症）。其他的病因包括接种后淋巴组织增生，以及抗精神病的中西药物。当这些病因引起的组织反应较轻时，即大细胞比较少时，误诊成淋巴瘤的可能性比较少。随着组织反应明显，大细胞增多，误诊成淋巴瘤的可能性也增大。如果我们有了这方面的知识和经验，知道的了T区增生的特点，我们就会提高警惕，通过进一步的工作就可能减少甚至避免误诊。
这些疾病有以下特点：（1）病史很重要，这些病例常常起病急，高热、淋巴结肿大，病史都很短，在10天至半个月，一般不超过一个月。可有接种史或用抗精神药物史。白细胞在正常低线或低于正常，抗生素治疗无效。（2）形态上T区扩大，没有滤泡或滤泡不大、不活跃，活化淋巴样母细胞、免疫母细胞增生、浆母细胞和浆样细胞增多，形成细胞分化谱。这些细胞数量多少不一，当数量很多时酷似淋巴瘤。整个病变很新鲜，即以细胞成分为主，没有明显纤维间质和基质。（3）小血管增生，高内皮细胞，致使管腔呈花瓣样，腔内可见中到大的活化母细胞；（4）活化淋巴样母细胞和免疫母细胞表达CD20和CD30，常常有强、中、弱表达，还有阴性细胞，提示这些细胞处于分化的不同阶段，这正是正常细胞的表现，而不是肿瘤的特点。CD30阳性细胞常常不成片，不像间变性大细胞淋巴瘤的广泛强阳性。由于这些CD30阳性细胞也表达CD20，所以不是间变性大细胞淋巴瘤。另外，弥漫大B细胞淋巴瘤常常不表达CD30，这样，这两个最可能的淋巴瘤基本可以排除。（5）多克隆：在有些病例中如果检测为lambda和kappa多克隆，可以进一步支持诊断。（6）病毒检测：由于病毒感染在我国很多，因此，常常是EB病毒引起（当然也可以是其他病毒，我们也遇到过带状疱疹病毒、腺病毒等），如果EBER原位杂交有较多大中小细胞阳性（一定要有大细胞阳性才能排除潜伏感染）对于诊断很有帮助。7、血清学病毒抗体阳性：可见于部分病例。
五、鉴别诊断
急性T区增生性病变应该与以下疾病鉴别。
1.间变性大细胞淋巴瘤：特别是儿童和年轻人的间变性大细胞淋巴瘤常常起病急伴有高热和淋巴结肿大，T区增宽，不同亚型中瘤细胞多少不同，并且CD30阳性，这些现象类似于急性T区增生性病变。但是它常常CD30成片强阳性，阳性细胞可在淋巴窦内生长或围绕血管生长，没有明显强、中、弱和阴性的CD30表达谱，不表达CD20，可表达ALK、EMA、T细胞和细胞毒性抗原。
2.霍奇金淋巴瘤：急性T区增生性病变中有时可能出现霍奇金样细胞，需要与霍奇金淋巴瘤鉴别。急性T区增生性病变往往起病急，高热、淋巴结肿大、压痛，大细胞CD20和CD30出现强中弱表达和阴性，不表达CD15，EBER如果阳性，除大细胞外还有很多中小细胞阳性。
3.CD30阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤：由于二者都是B细胞并表达CD30，因此需要鉴别。急性T区增生性病变具有急性病史，形态是活化淋巴样母细胞和免疫母细胞，CD20和CD30有强、中、弱阳性和阴性，而不是弥漫阳性，整个切片中CD3+细胞明显比CD20+细胞多，可呈lambda/kappa多克隆表型，也可能查出病毒。
六、小结
虽然淋巴组织病变非常复杂，容易产生误诊，但是只要我们深入研究淋巴组织的正常分化、转化和反应过程，找出他们的规律和特点，我们就可能减少误诊，甚至避免误诊。急性T区增生性病变只是容易误诊的淋巴组织病变中的一种，还有很多疑难问题需要大家共同努力去解决。
参考文献
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2、        周小鸽。淋巴瘤诊断病理学进展。中华病理学杂志，2005，34（6）：322-324。
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图1 B细胞分化示意图 图2  T区增生（低倍），病变较早或较轻，表现为附皮质区呈斑驳状，左侧仍见滤泡 图3  T区增生（低倍），病变较重，表现为皮质和附皮质区弥漫增生，隐约可见斑驳状，没有明显滤泡 图4  T区增生（高倍），病变较轻，在小淋巴细胞背景中有散在中等和大的细胞，包括活化淋巴样细胞（多个核仁）、免疫母细胞（单个中位核仁）、浆样细胞和浆细胞。构成了B细胞分化谱 图5 T区增生（高倍），病变较重，中大细胞形成片状，小淋巴细胞减少，酷似淋巴瘤 图6 T区增生，免疫组化染色显示中大细胞呈CD20不同程度的阳性，有的还是阴性 图7  T区增生，免疫组化染色显示中大细胞呈CD30不同程度的阳性，有的还是阴性
                                                （收稿日期：2006-12-11）