生长激素腺瘤

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【定义】
分泌生长激素(growth hormone，GH)的垂体腺瘤在临床由于激素分泌过量随发病年龄不同而伴有巨人症或肢端肥大症，无功能病例较少见。纯生长激素(GH)腺瘤是由单一分泌生长激素(somatotrophs)的瘤细胞组成，又可以分为密颗粒型和疏颗粒型生长激素(somatotroph)腺瘤。
混合性生长激素—泌乳激素(GH-PRL)腺瘤和泌乳生长激素(mammosomatotroph adenomas)腺瘤产生过量的生长激素(GH)和泌乳激素(PRL)；典型的嗜酸性干细胞腺瘤缺乏肢端肥大症而伴高泌乳激素血症。
【流行病学】
泌乳生长激素腺瘤是引起年轻患者巨人症最常见的病变。疏颗粒的生长激素腺瘤和嗜酸性干细胞腺瘤稍多见于年轻男性。肢端肥大症多见于25-35岁之间。然而，由于此类疾病临床过程的隐袭性，诊断和治疗常推迟到发病后6～12年。
生长激素腺瘤占所有垂体腺瘤手术标本的大 约25％-30％。然而，在临床垂体肿瘤病例中，因为包括有用药物治疗的一些肿瘤，它的发病率是低的。这类腺瘤虽然有多发性病例的报道，但原发病变仍然以单发性为多。在一份报道中，双发腺瘤手术标本中的2／3是生长激素腺瘤，其中大多数是密颗粒型并显示多激素的免疫表型。相反，偶在尸检中发现的垂体多发性腺瘤中，GH腺瘤是很少见的。
【好发部位】
微腺瘤(≤10mm)常发生在蝶鞍内并累及一个侧翼。大的腺瘤(>10mm)则是GH腺瘤占大多数，可使蝶鞍球形扩大，并常向上和／或两侧方扩展。
【临床表现】
生长激素腺瘤的临床表现为三种不同的综合征：即生长激素／胰岛素样生长因子(IGF-1)过量分泌的影响、瘤体增大和肿瘤导致的腺垂体功能低下。临床表现在很大程度上也受发病年龄的影响。青春期前发病常伴发过度的体格生长，即巨人症。青春期后发病主要表现为肢端的增大，即肢端肥大症。巨人症患者常表现至少是不同程度的肢端肥大症特征，并且在相应的年龄总会发生。生长激素促进生长的作用是受循环中和自分泌／旁分泌的IGF-1所介导的。IGF-1过量分泌表现为软组织肥大和骨骼生长。典型的患者表现为手和脚增大，这些主要是由软组织肥大所致。粗犷的面部伴增大的鼻、厚的唇和明显的鼻唇沟。骨骼组织的过度生长可以表现为下颁增大、牙间隙增宽和颌部前凸。鼻窦增大导致额部隆起，皮肤增厚和易出汗，颈部和腋窝皮肤附属器明显生长。舌和悬雍垂增大常引起阻塞性睡眠中呼吸暂停。大约在20％～30％的患者常见腕及跗骨的陷入性神经病变。内脏的肥大可以是无症状的(甲状腺肿和涎腺增大)，但左心室肥大可导致心肌病和危及生命的心律失常。有相当一部分病人可患糖尿病。在70％患者可因关节内软骨过度生长而导致外周性关节病。放射学和解剖学难以区别肢端肥大症和退行性骨关节炎。一些患者可发生中轴性关节病，晚期引起严重的脊柱后凸。大的垂体肿瘤可压迫视觉装置，引起分段性视野丧失。更大的肿瘤可扩展到第二脑室，引起阻塞性脑积水。侵犯海绵窦的肿瘤猝发出血可引起第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ神经性眼肌麻痹。垂体功能低下的程度取决于原发肿瘤的大小。泌乳激素(prolactin)和促甲状腺激素双分泌肿瘤引起特殊的溢乳、闭经或甲状腺功能亢进的综合征。
血浆IGF-1浓度升高可确立生化学诊断(随年龄和性别调整其浓度)。血浆生长激素水平可波动在正常或显著升高的范围内。大多数处于疾病活动期的患者口服葡萄糖耐量试验不能抑制血浆GH<1mg／L，而在经过治疗或病情很轻的患者则可以降低0．4mg／L。其他机能试验(促甲状腺激素释放激素[TRH]、促性腺激素释放激素[GnRH]或生长激素释放激素[GHRH])的诊断价值有限。
〖影像学〗

MRI是垂体诊断性影像学首选的方法，能清楚地显示肿瘤的边缘、大小和侵袭程度。典型的垂体MRI是由给予Ⅳ钆对比剂前和后的T1加权冠状3mm影像构成。对照前和后的矢状影像偶尔也是有用的。垂体的CT敏感和特异性较差。正常垂体在T1加权的MRI显示皮层灰质与垂体后叶(神经垂体)相同密度的均质性信号，证实为一致鲜明的T1信号，被认为是与磷脂空泡有关。
生长激素微腺瘤在给钆前的矢状T1MRI与周围垂体比较一般是低密度。给钆后，典型的微腺瘤与周围正常垂体相比，最初对比强化要差一些。
用MRI能检测出GH腺瘤扩展到蝶鞍外。评估关键部位包括海绵窦及其内容物和鞍上池并注意视交叉。当扩展到海绵窦时，重要的是测定大腺瘤与颈动脉的关系。大腺瘤是相对软的肿瘤，很罕见使颈动脉缩窄。与微腺瘤相反，一般大腺瘤以浓密的对比加强为特征。
【大体检查】
生长激素腺瘤质软，白至灰红色。微腺瘤境界清晰。大腺瘤能浸润脑膜和海绵窦，还可以侵犯蝶鞍和蝶窦骨质，偶见肿瘤呈息肉状突人鼻腔。
【组织病理学】
〖密颗粒型生长激素腺瘤〗

这类腺瘤是由中等大小、圆形或多角形嗜酸性瘤细胞构成，瘤细胞呈弥漫性生长方式，胞浆颗粒状。核圆形，染色质纤细、松散，核仁明显。胞浆呈一致、弥漫浓染的GH免疫强阳性着色。大约一半肿瘤含糖蛋白激素的。α-亚单位(α-SU)。用电镜观察，这些腺瘤细胞与正常生K激素细胞很相似。它们有发育很好的高尔基器和粗面内质网，含丰富的、圆形、整齐的分泌颗粒，直径300～450nm，无规律地分布在整个胞浆中。
〖疏颗粒型生长激素腺瘤〗

它们是嫌色性腺瘤，瘤细胞小、圆形，部分不整齐的瘤细胞含有明显核仁的圆形核，淡嗜酸性的纤维小体，即圆形包涵体是这类肿瘤细胞的诊断特征，在核周的胞浆区。纤维小体使核向外周移动，常呈新月状。常见一些怪异瘤细胞的核呈多形性、分叶状或多核。生长激素免疫反应结果不一致，常较稀少。纤维小体对低分子量细胞角蛋白(CK)呈强的免疫反应，特别是角蛋白CK8。电镜观察显示这类型细胞不见于正常垂体。粗面内质网发育常变做平行排列，数量多少不一。纤维小体是由同心圆聚集的中间丝构成。分泌颗粒小，直径约100-250nm，呈散在分布。
〖混合性生长激素-泌乳激素腺瘤〗

这些不常见的腺瘤是由生长激素和泌乳激素两种腺瘤细胞组成的。组织学显示，腺瘤由嗜酸性的生长激素瘤细胞和嫌色性的泌乳激素细胞不同的混合组成的。这两种腺瘤细胞分别呈各自的生长激素和泌乳激素免疫阳性反应。
〖泌乳生长激素腺瘤〗

这类腺瘤细胞是由单一的、同时产生GH和PRL两种激素的瘤细胞组成。组织学上，腺瘤细胞呈多角形，强嗜酸性，弥漫性分布。腺瘤细胞含圆形核并见明显核仁。免疫组织化学染色，GH和PRL同时定位在同一细胞内。电镜观察显示泌乳生长激素腺瘤细胞的典型特征与正常垂体的同类细胞很相似。这些腺瘤细胞与密颗粒的生长激素瘤细胞相似，含丰富的大分泌颗粒，直径达1500nm。PRL细胞的特征性错位胞吐(mis-placed exocytoes)也很有特点。
〖嗜酸性干细胞腺瘤〗

这类单一形态腺瘤占全部腺瘤的不足1％。呈嫌色性，但伴一定程度的嗜酸性，并呈弥漫性生长方式。瘤细胞明显多形，染色质粗糙，核仁明显，可见与核和纤维小体大小相似的胞浆空泡。免疫组织化学染色显示泌乳激素免疫阳性，而生长激素为免疫弱阳性或免疫阴性。纤维小体呈低分子量细胞角蛋白(CK)免疫阳性。电镜观察显示，线粒体聚集，可见巨大线粒体，这个诊断性标志不见于任何其他类型的腺瘤。此外，还见到由聚集的中间丝形成纤维小体和错位胞吐。分泌颗粒的直径150-200nm，与在PRL腺瘤中见到的一样。
〖多激素的生长激素腺瘤〗

多激素是指一个肿瘤产生一种以上的激素，常见于生长激素腺瘤。大约一半腺瘤特别是密颗粒型和泌乳生长激素腺瘤含泌乳激素、糖蛋白激素α亚单位(α-SU)，不常见的是β-促甲状腺激素(β—TSH)和罕见的β—卵泡刺激素(β-FSH)和β—黄体生成素(β-LH)。这些激素联合存在一般不引起临床相应症状。
〖生长激素腺瘤的药物治疗〗

虽然药物治疗被广泛应用，特别是外科失败的病例，但是完整肿瘤切除仍是GH腺瘤外科的目的。在一些医疗中心，药物治疗应用在术前以减少并发症和改善手术结果。已经知道长效生长抑素类似物能抑制GH分泌。生长抑素应用能改善GH分泌亢进的症状和体征，肿瘤体积轻—中度缩小仅见于少数病例。形态学改变不同，也不一致，在一些病例见到分泌颗粒大小和数量增加，并见许多溶酶体。常见到肿瘤中轻—中度的间质纤维化和透明变性。经生长抑素治疗的GH腺瘤，特别是大腺瘤，与未经治疗的肿瘤相比，显示轻度凋亡指数增加，尽管没有明显的区别。
〖生长分数／Ki-67指数〗

形态学研究显示垂体腺瘤有低S—分数的缓慢生长率。特别是生长激素腺瘤在二倍体肿瘤的S-分数是2．26，在非整倍体肿瘤可稍高(2．86)但没有明显差别。最近研究指出，使用抗Ki-67MIB—克隆抗体证实生长激素腺瘤的低增殖率标记指数一般低于3％。疏颗粒性生长激素腺瘤有稍高的平均标记指数，而泌乳生长激素腺瘤平均指数低。已有人主张，大于3％生长分数的腺瘤可有侵袭性的生物学行为。
【前驱病变】
生长激素细胞的增生见于异位产生生长激素释放激素(GHRH)的内分泌肿瘤和McCune-Albright综合征患者。生长激素腺瘤与生长激素细胞增生的重叠可见于一些病例中，特别是Carney症候群。从增生到腺瘤的转化已在过表达GHRH的转墓因动物得到证实，在人类仍未能证实。
【组织发生学】
生长激素腺瘤是来源于嗜酸性细胞系。这个由生长激素、泌乳激素和促甲状腺激素细胞构成的细胞系受名为通透性增进因子-1(PIT-1)的常见的转化因子所调控。这个因子定位在生长激素细胞、泌乳激素细胞和促甲状腺激素(thy-rotrophs)细胞，并激活生长激素、泌乳激素和β—促甲状腺激素(β-TSH)亚单位基因。这种转化因子可以解释这些肿瘤常见的多激素分泌。
〖表达表型和蛋白质组学〗

生长激素肿瘤显示不适当的生长因子和／或其受体的表达谱，还尚未证实在这些部位存在有内在的分子缺陷。生长激素肿瘤表达生长激素释放激素(GHRH)及其受体。侵袭性腺瘤GHRH表达增加，并且一些腺瘤优先表达截短的无功能受体。个例报道显示功能性促甲状腺素释放激素(TRH)受体，促性腺激素释放激素(GnRH)及其受体的不适当表达。生长激素肿瘤表达生长抑素 (SS)及其受体(SSTRs) ，在大的侵袭性腺瘤SS水平下降。一些研究已经证实在生长激素肿瘤中SSTR的密度与其对生长抑素(SS)类似物反应性分泌作用存在一定关系。新近的报道显示了生长抑素(SS)及其类似物在肿瘤增殖中的作用，在这个肿瘤类型中生长抑素及其类似物抑制生长激素分泌的能力被分离。生长激素肿瘤表达EGF和VEGF及其受体，受体水平与肿瘤侵袭性相关。生长激素肿瘤也可以合成碱性纤维母细胞生长因子(bFGF也称FGF2)的各种异构体及其受体。新近报道了一个垂体肿瘤衍生FGF4受体(ptd FGF4-R)，其处于组成性活化状态(磷酸化)。在大多数垂体腺瘤亚型包括生长激素肿瘤中发现有这种癌基因受体。与所设想的交替启动子使用和／或剪接的机制目前尚不清楚。一份个例报道提示嘌呤结合因子nm23H2的表达与生长激素肿瘤侵犯海绵窦呈负相关关系。
在生长激素肿瘤中一些细胞周期调节分子表达异常。在大多数垂体腺瘤亚型包括生长激素肿瘤过度表达垂体肿瘤转化基因(PTTG)，这种表达与侵袭性相关。在一些侵袭性腺瘤和癌中也可见到p53过表达，然而与PTTG一样，其可能的分子机制尚未明确。一些研究已经证实在生长激素腺瘤过度表达周期素D1(cyclinDl)。
在垂体腺瘤包括生长激素腺瘤p27表达减少或丢失。表达减少的可能机制还不清楚是否是通过蛋白体—泛肽通路发生。新近，在大多数垂体肿瘤亚型包括生长激素腺瘤已经证实了用RT-PCR检测到细胞周期调节分子GADD45γ的丢失。一份个例报道用微阵列技术分析了大约7000种基因。在生长激素腺瘤中有30种基因不同表达，其中基因过表达与表达减低者数量相等。用定量RT-PCR方法证实选择性表达基因的水平。
【遗传易感性】
大多数生长激素腺瘤是散发性的，而少数病例有家族聚集倾向。GH腺瘤可以是多发性内分泌肿瘤l型(MENl)的一部分。MENl是由于定位于染色体1lql3的肿瘤抑制基因MENIN突变所致，Carney症候群是常染色体显性遗传性疾病，其病变特征是心脏黏液瘤，内分泌活性过强包括生长激素分泌亢进和其他特征，均是由于定位于2p16的蛋白激酶A调节亚单位(PRKARl)基因种系突变引起的。Carney症候群很少见于家族性生长激素腺瘤。MENl患者中约13％-60％发生垂体腺瘤(复习文献)其中生长激素腺瘤占0-37％。生长激素腺瘤见于10％-21％的Carney症候群患者(复习文献)。一份个例报道研究了Carney症候群患者的垂体组织，在所有病例腺体中存在一个以上的腺瘤，在已切除的肿瘤外组织中有腺瘤周围增生的证据，。这份研究也描述了Carney症候群有关的垂体组织的比较基因组杂交法(CGH)分析结果，尽管在微腺瘤没有变化，在大腺瘤却显示多种遗传学变化。既不属于Carney症候群又不属于MENl的孤立性家族性生长激素腺瘤非常罕见， 自1974年以来文献仅报道了约20个家系。其中一部分存在1lql3(MENl位点)杂合性丢失(LOH)，但没有发现该基因或该基因的内含子-外显子交界区存在有种系突变提示该区域存在着一个与MENI不同的基因代表家族性生长激素腺瘤。生长激素，泌乳生长激素和混合性生长—泌乳激素(GH-PRL)腺瘤常显示11号染色体畸变，8％-24％的腺瘤细胞有拷贝数的增加。仅有一例在混合性生长-泌乳激素(GH-PRL)腺瘤患者报道了11号染色体单体。在一个侵袭性大腺瘤用比较基因组杂交法(CGH)显示出细胞遗传学变化涉及不同染色体区域的遗传学变化包括11号染色体丢失。
【预后和预测因素】
DNA倍体。所有生长激素和泌乳生长激素腺瘤中大约20％是非整倍体。其中约半数还伴有11号染色体畸变的病例伴有非整倍体的图像。